1.背景概述
乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下发生基因突变，致使细胞增生失控，呈现出无序、无限制的恶性增生。20世纪以来乳腺癌的发病率在世界各地均有上升的趋势。在欧洲、北美占女性恶性肿瘤发病的第一、二位。乳腺癌已经成为女性中最常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织（WHO）估计，每年约有120万人被诊断患有乳腺癌，而死于这种疾病的女性每年超过50万。因此，在必要的手术治疗之外，药物治疗途径越来越成为预防和抑制乳腺癌的一种重要手段。
研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。这一系列生理作用是通过雌激素信号通路来实现的，雌激素受体（ER）是雌激素信号通路中一个重要的蛋白，ER是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答原件相结合的配体依赖转录因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起着重要的调节作用。
雌激素受体目前分为两种亚型，ERalpha;和ERbeta;，分别由位于人的6号和14号染色体的两个不同的基因编码，ERalpha;在各种组织广泛表达，ERbeta;的表达仅局限于女性生殖系统和脑、骨骼等组织。二者均包含6个结构域和4个功能区，N端的A/B功能区具有非配体依赖的转录激活功能域AF-1，具有组成性激活活性（constitutive activity）,通过与基础转录因子、协激活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录，此外还有多处磷酸化位点。由C域组成的DNA结合域（DBD）能特异性地结合在靶标DNA上，并包含着核定位信号，同时还具有二聚化界面，对受体的二聚化起着重要的作用。D域为铰链区，负责连接DBD和配基结合域（LBD）。C端E域组成LBD，该域决定ER与雌激素等配体的特异性结合，具有配体依赖的转录激活功能域AF-2，而且LBD还具有很强的二聚化界面，能在没有配体的情况下仍能发挥作用，故为受体发生二聚化的关键部位。LBD由12条alpha;螺旋和一个beta;折叠组成，形成三层反向平行的三明治结构，其中H5、H6、H9和H10组成中间层，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分别组成外面两层，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配体结合口袋，而亲水表面朝外。ER LBD呈楔形，H12放在配体结合口袋口的凹槽中，并封住配体结合口袋。当ER与激动剂结合时，H12这一构象变得更加稳定，适于协激活因子的结合，继而激活靶基因的转录。而当ER与拮抗剂结合时，H12的位置发生改变并占据协激活因子的结合部位，进而产生雌激素拮抗作用。
lt;gt; 选择性雌激素调节剂（SERMs）是一类能与ER结合，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动剂或拮抗剂的化合物。虽然对SERMs确切的作用机制目前还不清楚，但这方面的研究也取得了很大的进展，主要涉及SERMs自身特性、细胞内ER信号通路、非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面面因素，这些因素也是SERMs在不同组织中发挥不同的分子基础。目前已上市的SERMs药物包括tamoxifen、raloxifene、lasofoxifene、bazedoxifene等十余种，其中tamoxifen是第一代SERMs的代表药物，自1977年批准上市以来，成为预防及辅助治疗女性ER阳性乳腺癌的首选药物，但是研究发现：长期使用tamoxifen易诱发子宫内膜癌及耐药性，还会发生静脉血栓、血管舒张等副作用；以raloxifene为代表的第二代SERMs，相比tamoxifen其诱导子宫内膜癌的几率要低，但其临床治疗效果不如tamoxifen，自2007年批准上市以来主要用于绝经后女性乳腺癌和骨质疏松症的预防和治疗。综上，研究新型作用显著，副作用小的SERMs是药物预防和治疗乳腺癌的一个热点。
综上，本课题旨在设计、合成一系列新型SERMs并研究其生物活性。
2.化合物结构设计
在分析已上市和正在研究中的SERMs化合物分子结构的过程中，发现这些药物分子具有相似的结构模式：分子均含有一个可以被ER识别的刚性母核，用以模拟雌二醇的雌甾结构；在骨架的两端一般会带有羟基或者烷氧基，用以模拟雌二醇3-位和17-位的羟基，达到稳定结合的作用；在母核的适当位置存在一柔性含氮侧链，与ER上的氨基酸残基Asp351相互作用，从而产生ER拮抗作用。
基于上述研究，本课题设计了一类以4-羧酸异喹啉酮衍生物为母核的SERMs，以取代高酞酸为原料，经过脱水反应形成酸酐，继而和亚胺反应合成不同立体异构的四氢异喹啉-7-甲氧基-1-酮-4-羧酸，然后经过酰胺化、分子间烃化化反应，合成目标化合物，得到新型SERMs。
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