一、研究目的及意义
自20世纪70年代末开始全球乳腺癌发病率一直呈上升趋势，乳腺癌已变成当前社会的重大公共卫生问题。中国不是乳腺癌高发国家，但情形也不容乐观。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率（粗率）全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。乳腺癌的高发病率和高致死率严重威胁着女性的身体健康。虽然以紫杉醇等为代表的化疗药物临床应用最为广泛，但由于毒性大，且易产生多药耐药，因此，寻找安全有效的抗乳腺癌药物先导化合物具有重要意义。
Bigelovii A是从北美海蓬子全草中提取分离得到的一类降齐炖果烷型三萜皂苷化合物，具有很好的抑制肿瘤细胞生长作用。本课题主要对Bigelovii A体外诱导肿瘤细胞自噬的作用机制进行探讨研究，以期寻找其作用的潜在靶点和分子机理，从而为抗乳腺瘤新药的研制提供一定的科学依据[1]。
二、文献综述
1.自噬性死亡与肿瘤的治疗
化疗是目前临床治疗肿瘤的主要方法之一，大多数临床试验和临床前期试验中主要针对促凋亡和抗凋亡两大方面作为靶向治疗的研究方向。但一些研究发现，化疗程中肿瘤体积虽然明显缩小，但肿瘤细胞凋亡率确不高，提示除了诱导细胞凋亡外，化疗药物还可以诱导细胞发生自噬性死亡和坏死，对自噬性死亡的研究可能揭示化疗药物新的作用机理。有些学者还提出自噬性死亡在胚胎的发育和肿瘤的发生发展也是有关的，肿瘤的发生和发展以及耐药可能和自噬性死亡的信号转导网络有关，自噬性死亡的发现为以后的肿瘤治疗提供了新的研究方向，并为抗肿瘤治疗提供了一个新的靶向。
1.1自噬简介
细胞自噬(autophagy)是一种在真核细胞中高度保守的自我消化过程。自噬过程中自噬(autophagosome)与溶酶体(lysosome)结合形成自噬溶酶体(autolysosome)，降解细胞之中多余或受损的大分子和细胞器，循环利用降解产物，从而维持细胞的内稳态[2]。
按照发生过程，自噬通常分三种类型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、 H分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)。巨自噬是由细胞内双层膜结构延伸、非选择性地包裹待降解物形成自噬体，进而与溶酶体融合降解内容物：微自噬不形成自噬体，由溶酶体膜直接包裹并消化待降解物；CMA是待降解蛋白与分子伴侣结合后，转运至溶酶体中降解，此过程有选择性且无膜结构形成[3]。近年来，随着研究的深入，根据自噬对降解底物的选择性又分为选择性自噬和非选择性自噬。其中，选择性自噬是指对降解的底物蛋白具有专-性，又分为线粒体自噬（mitophagy）、内质网自噬（reticulophagy）、核糖体自噬（ribophagy）和过氧化物酶体自噬（pexophagy）等[4]。通常所说的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的。
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