基于靶空间结构的新型Xa因子抑制剂的设计、合成和抗凝血活性研究文献综述

 2023-01-15 15:38:09

研究背景

心脑血管疾病已成为全球致病、致死率最高的病因之一。而血栓症作为心脑血管疾病最高的诱因，其致病呈逐年增加趋势。临床使用的治疗血栓的药主要有抗血小板聚集药，抗凝血药和直接溶栓药。目前市场上占主导的抗凝血药仍为维生素K拮抗剂华法林和肝素类抗凝药。尽管它们在抗血栓治疗中发挥了一定的作用，但是这些药物仍存在很多缺陷。如华法林治疗窗窄，起效慢，需要血液监控，肝素类药物需要静脉注射，而且大约有1%-3%患者会发展成为肝素诱导的血小板减少症[1-4]。由于现有抗凝血药存在种种缺陷，促使学者们不断地寻找可口服，有可以预测药效学和药动学活性，受食物和药物的影响小，固定剂量给药，有较宽的治疗窗而且不需要常规医疗监护的新型抗凝血剂。后来发现了Xa因子抑制剂，代表药为利伐沙班（Rivaroxaban）,阿哌沙班（Apixaban）和依度沙班（Edoxaban）。该类抑制剂具有口服、可以预测的药效学和药动学活性的新药，受食物和药物的影响小、可固定剂量给药、有较宽的治疗窗而且不需要常规医疗监护等诸多优点，是当前研究的一个热点[5-8]。据预测在未来几年，该类抑制剂的市场份额将由2008年的5.24%，增长到2014年的31.87%，增长近6倍，其销售总量也将从3.25亿美元增长到29亿美元，增长近9倍。Xa因子抑制剂在未来几年可能成为重磅炸弹型的药物。

Xa因子发挥作用与凝血瀑布反应密切相关。Xa因子处于凝血瀑布反应的中心位置，具有巨大的放大效应。激活1摩尔Xa因子可以导致1000摩尔凝血酶的产生。同时，选择性Xa因子抑制剂，可以减少内源性的凝血酶产生，延长滞后期的剂量依赖效应。相比抗凝的另一个靶点凝血酶，Xa因子可能是一个更好的靶点[4]。同时Ⅹa因子作用相对单纯，不能活化血小板，对凝血瀑布也不存在正反馈作用，同时不影响蛋白C系统。抑制Ⅹa因子相比凝血酶可能具有更好的效果。同时Ⅹa因子抑制剂可以抑制血块中的因子Ⅹa。这可以从源头上预防血栓，相比其他抗血栓药可能具有更好的效果。

Xa因子是一个维生素K依赖的糖基化丝氨酸蛋白酶，它是由在肝脏中合成的酶原Ⅹ因子经过一系列的转录后调节才最终释放进入血液。其含有一条重链和一条轻链，两条链通过二硫键连接在血液中循环。轻链的N端含有甘氨酸区域，该区域在Ca2 存在的情况下可以与带负电的磷脂表面(如伤口表面)结合。其分子结构中含有S1-S4口袋，催化区域，阳离子空洞，二硫桥口袋。其中S1和S4口袋是其抑制剂结合的主要口袋，S1口袋较深，S4口袋较浅，为了与这两个主要的口袋充分结合，其抑制剂的空间构象最好呈L形。这也为我们设计合成新型Xa抑制剂提供了强大的理论依据[9-13]。

Xa因子除了具有促进凝血的作用，还可以通过激活其两个受体，蛋白酶活化受体-1（PAR-1）,蛋白酶活化受体-2（PAR-2）产生促增殖的作用。该作用与纤维增殖与纤维化，组织重建，癌症有密切联系。此外，Xa因子在炎症，败血病等的发生过程也发挥着重要作用。这个过程中Xa因子作为重要的介质调节凝血和这些疾病过程。国外已经有报道Xa因子抑制剂在胃肠道炎症的及慢性阻塞性肺病和/或哮喘、败血病，癌症等方面的应用。目前该类抑制剂国外已经有利伐沙班(Rivaroxaban)，阿哌沙班(Apixaban)，吚多沙班(Edoxaban)相继上市。尚有数个化合物如比群沙班（Betrixaban），奥米沙班（Otamixaban）等处于临床研究的高级阶段。其中利伐沙班是第一个获得上市的口服Xa因子抑制剂，自2008年首次上市以来，已在全球100多个国家获得批准，在超过75个国家成功上市，用于深静脉血栓的预防，在未来几年中极有可能成为重磅炸弹级新药[14-20]。而到目前为止国内尚未发现有相关小分子Ⅹa因子抑制剂上临床的报告，一些研究仍然停留在实验室研究的初级阶段。

为了加快研制具有我国自主知识产权的新型Ⅹa因子抑制剂，满足巨大的心脑血管疾病用药需求，本课题前期已选择利伐沙班为先导物，设计合成了数十个恶唑烷酮类新化合物，并对它们的活性进行了测试和分析。本课题将继续深入研究国外已报道的各类Xa因子抑制剂构效关系和晶体的结构，通过对Xa因子特异性结合口袋S1和芳香性口袋S4两个关键分子锚定位点的结构分析，设计新的分子结构并进行合成研究，对合成的新化合物进行体内外抗凝血活性和构效关系研究，对活性好的部分化合物进行安全性及相关药代动力学参数的类药性研究，以期发现新类型的有自主知识产权的Xa因子抑制剂。

采用的研究手段

此类化合物的合成是以对硝基苯胺为原料，与5-氯代戊酰氯反应得到10，中间体10经alpha;-氯代，在与吗啡啉作用生产中间体8。对甲氧基苯胺与2-氯代乙酰乙酸乙酯发生JappKlingemannreaction得到6，其与中间体8发生1，3偶极反应后经盐酸水解得到5，中间体5经氢气和Pd-C还原后生成重要中间体4,它再与氨气反应，得到酰胺化合物，酰胺化合物再与羧酸反应或成环得到Ⅵ类化合物。4与5-氯代戊酰氯成环后，与三氯化铝反应脱去甲基得到2，它再与氨气反应，得到酰胺化合物，酰胺化合物再与含羧基的非甾体抗炎药成酯或经硝化得到Ⅶ类化合物。

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