以汉黄芩素为先导物的选择性CDK9抑制剂的设计与合成
一
1.立项依据
肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，在我国也有非常高的发病率，据近几年卫生部的统计资料报道，在我国癌症已成为第二大死亡原因。目前临床现有的抗肿瘤化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时，多有较大的毒副作用，因此研究和开发活性高、毒副作用低的药物成为抗肿瘤药物研究的关键问题，有较大的应用前景和社会影响。多年来，肿瘤的化学治疗一直是以杀死或损伤肿瘤细胞为主要手段。但这种治疗方法在杀伤肿瘤细胞的同时也大量损伤正常细胞，从而产生较大的毒副作用。因此，人们一直希望能够找到对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的抗肿瘤药物。
汉黄芩素是一个多靶点的抗肿瘤药物，近年来 ,国内外研究人员从不同方面对汉黄芩素的抗癌作用及作用机制进行了深入的研究 ,发现汉黄芩素对肿瘤细胞的杀伤作用有其独特的机制。（1）细胞毒性，Sonoda等报道 ,汉黄芩素对急性粒细胞白血病细胞 HL-60生长的抑制作用强。比黄芩苷元作用更强。（2）抑制血管生成，Lee等报道汉黄芩素还可以通过选择性的抑制MMP-9的表达来抑制TNF-alpha;引起的HASMC迁移，汉黄芩素是一个潜在的抑制血管平滑肌迁移的药物。（3）诱导分化，汉黄芩素能以时间和剂量依赖性的方式抑制人前髓细胞性白血病细胞NB4和人白血病细胞U937的增殖并诱导其分化。（4）逆转抗药性，Wang等研究发现汉黄芩素能逆转NSCLC细胞对顺铂、 阿霉素和放射的抗药性。（5）促进细胞凋亡，Lee DH报道，汉黄芩素可诱导肿瘤细胞凋亡，主要通过抑制NF-kappa;B对TRAIL诱导的凋亡的拮抗作用，即汉黄芩素能提高有耐药性的恶性肿瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡作用的敏感性，且对正常细胞没有影响；汉黄芩素还能通过上调细胞内p53依赖性的PUMA蛋白的表达，以及p21、p27、Bax的聚合形式水平，促进线粒体细胞色素C的释放和caspases的激活来促进凋亡；汉黄芩素还能通过对线粒体作用促进凋亡。汉黄芩素(Wogonin)是中药黄芩中的有效单体之一，具有广泛的生物活性，以抗肿瘤活性较为突出。研究发现汉黄芩素能够选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小，这一优良特性对于现阶段临床上急需高效低毒的化疗药物具有重要意义。本课题组对汉黄芩素体内药效研究表明，汉黄芩素对胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌和白血病等多种肿瘤细胞有生长抑制作用，其中对胃癌细胞的抑制效果最好。注射用汉黄芩素以60mg/kg 静脉注射给药对人胃癌MGC-803、 BGC-823、
SGC-7901 裸小鼠移植瘤抑制率最高分别可达67.5%、 60.0%、74.5%，且对造血系统功能无明显影响；另外，汉黄芩素安全性评价显示Beagle 犬安全无毒剂量15mg/(kgd)，相当于人用剂量的18 倍，且对麻醉犬心血管系统和呼吸系统无明显影响；经本课题组多年的研究努力，目前汉黄芩素已获得中国药品食品监督管理局的I、II 期临床研究批件。为了提高汉黄芩素的水溶性和抗肿瘤活性，本课题组对汉黄芩素进行了结构优化，结合汉黄芩素全合成工作基础，设计合成了一系列汉黄芩素衍生物，活性测试结果发现，化合物的水溶性及抗肿瘤活性均得到很大提高。其中化合物LYG-202 对肝癌细胞Bcl-7402 的IC50 为1.6mu;M，是汉黄芩素的15 倍。
目前对汉黄芩素的生物学研究工作目前主要集中在肿瘤细胞活性筛选, 细胞凋亡研究与靶点的寻找确定工作中。国际国内还未见对于汉黄芩素结构改造和构效关系的报道。本人所在课题组之前对汉黄芩素进行了初步的结构改造，在汉黄芩素的7位羟基上引入带有氨基的侧链，氨基通过一个3～4个原子长度的碳链与黄酮母环连接，得到了一系列汉黄芩素的衍生物。
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