综述：抗肿瘤药石蝉草的化学成分及药理活性的研究进展摘 要：中药石蝉草具有清热解毒、消肿散瘀、利水消肿的功效，常作为抗肿瘤草药应用。研究发现，石蝉草含有的化学成分有木脂素、黄酮、聚酮、甾类等，具有抗肿瘤和细胞毒活性、抗炎活性、抑制血管生成活性、抗艾滋病病毒活性等药理活性。本文在总结前人研究的基础上，对石蝉草的化学成分和药理活性进行全面综述，为其进一步的开发利用提供参考。
关键词：抗肿瘤；石蝉草；化学成分；药理活性
肿瘤是危害人类生命健康的一种疾病，疗程长，难治愈，死亡率居各类死亡率的第二位，而且死亡率呈逐年上升的趋势。因此如何治疗肿瘤，是21世纪人类面临的一大难题。从植物中探索抗肿瘤新药一直都是研究人员的焦点，从长春花植物中发现的抗肿瘤新药长春碱与长春新碱，到喜树碱、三尖杉酯碱类、靛玉红、鬼臼毒素类等的相继出现，以及紫杉醇的发现，在这一领域的研究从未停止。近年来，随着草胡椒属植物化学成分及药理活性研究的逐步深入，该属植物抗肿瘤的药用价值越来越被人们重视。石蝉草（Peperomia dindygulensis Miq），系胡椒科草胡椒属，别名火伤叶、胡椒草、石瓜子、三叶稔、散血丹等。石蝉草常生于山谷、溪边或林下石缝内、湿润岩石上，分布于云南、广西、广东、福建、台湾等地，其性辛、凉，归肺、脾、肝、肾经，《云南中草药选》中记载：祛瘀散结，抗癌。治胃癌，食道癌，肝癌，乳腺癌，肺癌。《云南思茅中草药选》中记载：清热解毒，消肿散瘀，止痛利水。治跌打损伤，烫烧伤，痈肿疮疖，肾炎水肿，肺结核，哮喘，气管支气管炎，肺热咳嗽。[1]
1.石蝉草的化学成分石蝉草的化学成分研究始见于2005年，至今研究人员通过各种分离手段对石蝉草提取物进行分离纯化，利用多种波谱技术和理化方法鉴定出五十几种单体化合物，主要是木脂素类、黄酮类、聚酮类，还有甾类、高级脂肪酸类、苯和酚的衍生物等成分[2-10,16-20]。1.1木脂素类木脂素类化合物是石蝉草的主要成分之一，包括四氢呋喃木脂素、裂木脂素和双环氧木脂素，其中裂木脂素是最具有特色的一类化合物，裂木脂素的苯基多为1,3,4,5-四取代类型，而且因其药理活性受到了广泛关注。现已确定5个四氢呋喃木脂素[20]、5个裂木脂素化合物和1个双环氧木脂素的化学结构，为：化合物1：7,7-双（5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基）-8-乙酰氧基-8-羟甲基四氢呋喃，化合物2：7,8-反式-8,8-反式-7,8-顺式-7,7-双(5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基)-8-羟甲基-8-乙酰氧基四氢呋喃，化合物3：7,8-反式-8,8-反式-7,8-反式-7,7-双(5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基)-8-乙酰氧基-8-羟甲基四氢呋喃，化合物4：7-（5-甲氧基-3,4-亚甲二氧苯基）-7 - （4-羟基-3,5-亚甲二氧基苯基）-8,8二乙酰氧基四氢呋喃，化合物5：7,8-反式-8,8-反式-7,8-顺式-7-(5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-8-乙酰氧基-8-羟甲基四氢呋喃，草胡椒素A：2-甲基-3-[二(5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丁内酯，草胡椒素 B：2-甲基-3-[(3，4，5-三甲氧基苯基)(5-甲氧基-34-亚甲二氧基苯基)甲基]丁内酯，草胡椒素 C：2-甲基-3-[二(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]丁内酯，草胡椒素 D：2-甲基-3-[二(4,5-亚甲二氧基苯基)甲基]丁内酯，草胡椒素 E：2-甲烯基-3-[二(5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]丁内酯，里立脂素B-二甲醚：2,6-[二(3,4,5-三甲氧基)苯基]-3,7-二氧杂二环[3,3,0]-辛烷。1.2聚酮类 聚酮类是石蝉草另一类主要化学成分，也是石蝉草中有特色的一类成分。 已知12个聚酮类化合物，分别为：Surinone C：4-羟基-2-(二十烷-14-烯-1-酮）-1,3-环己二酮，Proctorione C：4-羟基-2-(十八烷-11-烯-1-酮）-1,3-环己二酮，石蝉草酮A[8]：（4S）1,4二羟基2（1,13二酮基十八碳14反式烯基）1环己烯3酮，石蝉草酮B：（4S）1,4二羟基2（1,14二酮基十八碳12反式烯基）1环己烯3酮，石蝉草酮C[9]：1,4beta;-二羟基-2-（1,15-二氧代二十碳-16反式-烯基）-1-环己烯-3-酮，石蝉草酮D：1,4beta;-二羟基-2-（1,16-二氧代二十碳-14反式-烯基）-1-环己烯-3-酮，oleiferinone，4-羟基-2 - [（3,4-亚甲二氧基-苯基）十三酰] 环己烷-1,3-二酮[18]、4-羟基-2-[（3,4-亚甲二氧基-苯基）十一酰]环己烷-1,3-二酮、4-羟基-2-[（11-苯基十一酰）环己烷-1,3-二酮、2Z-（十七基-12-烯基）-4-羟基-3,4,7,8-四氢-2H-色烯-5（6H）酮、2Z-（十七基-12-烯基）-5-羟基-5,6,7,8-四氢色烯-4-酮。1.3黄酮类 石蝉草中的黄酮类化合物，包括黄酮苷元、黄酮氧苷和黄酮碳苷。黄酮均为5位被羟基取代，3、6位未有取代的黄酮，所有的黄酮苷，成苷位置均在黄酮A环的8位。已发现8个黄酮苷元，分别为：5-羟基-7,8,3,4-四甲氧基黄酮，5-羟基-7,8,4-三甲氧基黄酮，5,3-二羟基-7,8,4-三甲氧基黄酮，5,7-二羟基-8,4-二甲氧基黄酮，5-羟基-7,3,4-三甲氧基黄酮，5,8-二羟基-7,3,4-三甲氧基黄酮，芹菜素，木犀草素。3个黄酮氧苷，分别为：阿拉波亭-7,4-二甲醚-8-O-beta;-D-葡萄糖苷，异高黄芩素-7,4二甲醚-8-O-alpha;-L-阿拉伯糖基（1→4）-beta;-D-葡萄糖苷，异高黄芩素-4-甲醚-8-O-alpha;-L-阿拉伯糖基（1→4）-beta;-D-葡萄糖苷。3个黄酮碳苷，分别为：牡荆素，芹菜素-7-甲醚-8-C-alpha;-L-阿拉伯糖基（1→2）-beta;-D-葡萄糖苷，芹菜素-7-甲醚-8-C-beta;-D-半乳糖基（1→2）-beta;-D-葡萄糖苷。1.4其他除上述成分外，石蝉草还含有Cepharanone B（3,4-二甲氧基马兜铃内酰胺）、beta;-谷甾醇、豆甾醇、胡萝卜苷、3,4-二甲氧基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸、正十六烷酸、正十八烷酸、石蝉草素（即二(2-甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基酮）、氯化钾等化学成分。2013年研究人员从石蝉草中发现了5个新的长链脂肪族化合物，包括聚酮类化合物的衍生物等，为：dindygulerinone A[16]、dindygulerione B、dindygulerione C[17]、 dindygulerione D、dindyguleranone。
2.药理活性 药理活性研究发现，石蝉草中的化学成分具有抗肿瘤和细胞毒活性、抗炎活性、抑制血管生成活性、抗艾滋病病毒活性等[2,11-15,18-23]，主要有木脂素类化合物和聚酮类化合物。2.1抗肿瘤和细胞毒活性根据体外抗肿瘤活性实验，石蝉草的乙醇提取物对人肺腺癌细胞株（A549）、人结肠癌细胞株（Lovo）和人肝癌细胞株（HepG2）的敏感性较好，这与石蝉草在民间治疗肺癌、肝癌的用药经验是一致的。研究发现，石蝉草的抗肿瘤活性成分主要集中在中低极性部位，氯仿部位抑制作用最强，正丁醇和石油醚部位抑制作用弱，而水部分对人结肠癌细胞（Lovo）和人肺癌细胞（A549）不仅不能抑制细胞增殖，反而能促进(即抑制率lt;gt;四氢呋喃木脂素中的化合物3、4对恶性肺肿瘤细胞（VA-13）有一定的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50）为36.2mu;g/ml和47.4mu;g/ml[10]，均小于对正常人肺细胞（WI-38）的IC50值，而且其对人肝癌细胞（Hep G2）也具有弱的抑制活性。草胡椒素A、B、C、D、E对人肺癌细胞株（A549）和人结肠癌细胞株（Lovo）具有明显的细胞毒性，且具有显著的剂量依赖性，其IC50值分别为：10.9、12.8，6.5、8.8，129.0、143.2，67.8、80.1，17.4、20.0mu;g/ml。其中，草胡椒素A还对人乳腺癌细胞（MCF-7）有较弱的抑制作用，但仅在高浓度下才能抑制MCF-7生长。草胡椒素B对Lovo和A549细胞的抑制作用在5个化合物中最强，其IC50值均小于l0mu;g/ml，草胡椒素B还对恶性肺癌VA-13细胞有中等至强的活性[13]，IC50值为 13.9mu;mol/L。草胡椒素E的抗肿瘤范围最广，除了对人肺癌细胞A549和人结肠癌细胞Lovo有抑制作用，对人乳腺癌细胞（MCF-7）[12]、人急性早幼粒白血病细胞（HL-60）、人宫颈癌细胞（HeLa）、恶性肺癌（VA-13）细胞、人肝癌细胞（Hep G2）也有较强的生长抑制活性，IC50值分别为 3.9、1.8、11.1、1.93、12.1 mu;mol/L，而且浓度为50mu;mol/L时，对鼻咽癌细胞株（HONE-1）和胃癌细胞株（NUGC-3）的生长抑制率分别为5%和3%[14]。 以上所述可以看出裂木脂素具有很强的抗肿瘤活性，而研究发现裂木脂素在结构中具有与鬼臼毒素相同的gamma;-丁内酯环，鬼臼毒素的抗肿瘤活性很强，己有研究表明，gamma;-丁内酯结构是鬼臼毒素的重要药效基团之一，因此可以推测gamma;-丁内酯也是裂木脂素抗肿瘤作用的药效基团。2.2抗炎活性 四氢呋喃木脂素中的化合物4和5对细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的诱导作用显示弱抑制活性[10]，有一定的抗炎作用。草胡椒素E具有良好的抗炎活性，体现在具有抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的活性，以及可以通过抑制Ikappa;B激酶活化从而阻断转录核因子-kappa;B（NF-kappa;B）的传导通路，从而发挥抗炎作用。2.3抑制血管生成活性草胡椒素B、E对人脐静脉内皮细胞均有较好的抑制作用，其IC50值分别为：6.81、1.45mu;mol/L，并对人脐静脉内皮细胞小管形成有很好的抑制作用，草胡椒素E浓度为6mu;mol/L时几乎可以完全抑制小管形成。最新的研究发现聚酮化合物中的2（十七基-12-烯基）-5-羟基-5,6,7,8-四氢色烯-4-酮、2（十七基-12-烯基）-5-羟基-5,6,7,8-四氢色烯-4-酮、4-羟基-2-[（3,4-亚甲二氧基-苯基）十一酰]环己烷-1,3-二酮和Surinone C也具有抑制血管生成的活性，它们能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖，其中的4-羟基-2-[（3,4-亚甲二氧基-苯基）十一酰]环己烷-1,3-二酮和Surinone C还能大幅抑制HUVEC小管形成[18]。2.4抗艾滋病病毒活性草胡椒素A、B、C具有抗艾滋病病毒的活性，对HIV-1IIIB感染的T细胞白血病细胞（C8166）有明显的抑制作用，其半最大效应浓度（EC50值）分别为：5.3、5.4、42.6 mu;mol/L，其中草胡椒素A和草胡椒素B的作用最强[15]。2.5其他活性 除上述活性外，石蝉草中的四氢呋喃木脂素还具有雌激素样作用和多药耐药性的逆转作用，裂木脂素中的草胡椒素A、B、E对三种植物源性昆虫Spodoptera litura、Raphidopalpa foveicollis 和Atractomorpha crenulata有拒食活性[14,15]。
3.小结： 植物来源的抗肿瘤药在临床应用广泛，能抑制肿瘤的生长，疗效也得到肯定，以后将成为今后抗肿瘤药市场的主角。石蝉草具有广泛的药理活性，尤其在抗肿瘤活性方面有良好的应用发展前景，目前其化学成分的研究也较深入，但对其部分单体化合物的药理学等方面的研究还需深度挖掘。
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资料编号：[189533]
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