小鼠脑缺血后HDAC9表达的时空变化特点文献综述

 2022-08-18 11:46:20

Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶与缺血性脑卒中的关系

摘要：研究表明表观遗传学机制如DNA甲基化、组蛋白修饰等在多种生物学过程中扮演着重要的角色，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）可以修饰组蛋白等，并且调控基因表达。新的研究显示组蛋白修饰参与了脑卒中的过程，本综述侧重Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶，阐述了HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC6、HDAC9和HDAC10的表达、结构、特点以及与缺血性脑卒中的关系。

关键词：Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶、缺血性脑卒中、表达、结构、作用

脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。其中缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（包括颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织缺血坏死的总称。随着生活水平的提高，我国的人均寿命也在升高，患有冠心病的人口数量也因生活饮食习惯而增加。因糖尿病、高血压和心脏病是脑卒中发生的危险因素[1]，所以缺血性中风发病率随着人口老龄化而增加。此外，缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率及高致死率的特点，这给患者家庭和社会造成了沉重的负担。

缺血性脑卒中除了缺氧缺糖外，还与其他有害因素，包括酸毒性、兴奋性毒性、硝化应激，尤其是缺血后的神经炎症有关[2,3]。此外，脑组织分泌的循环因子也可能影响脑卒中[4]的发病机制。因此，脑卒中的发病机制至今尚未完全明确，目前临床没有较完善的治疗效果。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。HDACs使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因转录受到抑制。越来越多研究显示，表观遗传机制与中枢神经系统的发育有关，其信号通路在脑缺血损伤修复过程中起到至关重要作用[5-7]。目前在哺乳动物中已知的HDACs可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类。Ⅰ类包括HDAC1、2、3、8；Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9、10；Ⅲ类包括SIRT1-7；Ⅳ类只有HDAC11[8]。本文对Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶与缺血性脑卒中的关系展开综述。

  1. Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶家族

经典的HDACs家族之一，即Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶是锌依赖性的，根据它们的结构又可以分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。其中Ⅱa型包括HDAC4、5、7、9；Ⅱb型包括HDAC6、10。II类HDACs在其N端和C端具有特殊结构域，能够响应相关的细胞信号，从而实现细胞核与细胞质之间的相互穿梭[9]。这一穿梭性质使得HDACs对基因的调控变得更加复杂。近年来，研究表明II类HDACs参与调控HIV[10]、血管疾病[11]、癌症[12] 、脑卒中[13]等疾病。

  1. HDAC4和HDAC5

HDAC4在大脑中广泛表达，在细胞核与胞浆中都存在。正常情况下，HDAC4主要存在于神经元的细胞质中，少数存在细胞核中。HDAC4在其N端有一个核定位序列（NLS）结构域，而C端有一个肌细胞增强因子2（MEF2）和14-3-3的结合域[31]。在肌肉细胞中，HDAC4在收到一种预分化信号后可被钙离子／钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）磷酸化，随后与细胞输出因子染色体维持蛋白1（CRM1）一起从核输出。胞质锚定蛋白14-3-3蛋白可以与磷酸化的HDAC4结合，并把HDAC4留在胞浆中。肌细胞融合后发生终末分化，使得HDAC4磷酸化降低，从而与14-3-3蛋白分离而回到细胞核[9]，实现胞核穿梭。在神经元中，HDAC4受钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（CaMKIV）调节而实现胞核穿梭[14]。在缺血性脑卒中发生后，HDAC4在皮层神经元的表达下降，在核转录中的表达升高[15]。也有研究显示，缺血性脑卒中可以诱导HDAC4在梗死周围皮层神经元中的核穿梭，并且可以参与突触重塑[16]。这表明HDAC4确实向细胞核转移了。HDAC4在细胞核中表达升高，参与突触重塑的这一性质表明它在缺血性脑卒中发生后对细胞具有保护作用。

HDAC5与HDAC4相似，主要存在于皮质神经元中。抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性可以改善脑缺血/再灌注（I/R）的损伤[17]。并且，在体内和体外研究中可以使用NADPH氧化酶抑制剂罗布麻宁来改善HDAC4和HDAC5的显著降低 [17]。HDAC4和HDAC5通过抑制急性损伤后组织损伤的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达和释放来提高细胞的活性[17]。这说明HDAC5的表达受NADPH氧化酶活性的影响，并通过HMGB1信号通路参与脑缺血损伤。而NADPH氧化酶产生的活性氧（ROS）可影响缺血性脑卒中的基因表达和细胞功能。因此，HDAC5的表达对于细胞具有保护作用。另一研究表明，HDAC5均一表达在胞质和胞核中，促凋亡因子诱导HDAC5移位到细胞质中，神经元中核定位的HDAC5异位表达抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的凋亡[15]。这也说明了HDAC5对细胞具有保护作用，可以缓解缺血性脑卒中后的细胞损伤。

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