文献综述：
溶酶体与细胞凋亡
摘 要：在特定条件下，包括羟化氯喹、活性氧、鞘氨醇、细胞凋亡效应因子Bax 等在内的多种刺激因子均可诱发溶酶体膜通透，之后溶酶体内含的蛋白酶( 如组织蛋白酶等) 及其他水解酶从溶酶体释放至胞浆中，通过剪切效应分子、激活包括凋亡酶在内的其他水解酶而启动细胞凋亡程序的执行。简要概括了引发溶酶体膜通透的可能机制及溶酶体参与细胞凋亡的主要途径。
关键词：溶酶体；溶酶体膜通透；细胞凋亡
正文：溶酶体最初由de Duve 于1955 年发现，其最初定义为胞质内由单层膜包围的含有酸性水解酶的小泡。溶酶体广泛分布于除红细胞以外所有哺乳动物细胞中，但是在不同细胞中溶酶体的大小、形态、数量都有很大的差异，即使在同一种细胞中溶酶体的大小形态也不尽相同，直径可以从几百纳米到几微米。溶酶体中含有脂酶、蛋白酶、核酸酶、糖苷酶等多种可以非特异性降解胞内大分子的水解酶，它们通常在低pH 时显示出最大活性。溶酶体膜上的V 型ATP 酶通过将胞浆内的质子不断泵入溶酶体内来维持其内部的酸性环境(pH le; 5)。溶酶体在胞内、胞外的物质循环中起到重要的作用，与溶酶体融合的吞噬小泡所含的物质经由这些水解酶作用后可降解成小分子，从而维护机体的正常生理代谢。此外，溶酶体还可诱导细胞死亡。1983 年，Miller 等就发现经亲溶酶体的去污剂处理的大鼠肾细胞发生了细胞死亡；1997 年，Brunk等发现由光动力治疗导致的溶酶体膜破坏会引发人纤维原细胞凋亡。因此，溶酶体被称为细胞内的“自杀包”，一旦溶酶体膜的完整性受损，溶酶体内的酶就可以通过水解生物大分子而导致细胞死亡及崩解，但溶酶体破裂一直被认为是在细胞坏死和组织自溶的晚期发生的“全”或“无”的现象。近年来的研究结果表明，溶酶体在保持正常的超结构的同时， 可以发生部分溶酶体膜通透(lysosomal membrane permeabilization, LMP)， 泄漏出部分酶。这种溶酶体膜通透发生在细胞凋亡模型的早期，并且是这些凋亡模型中引起细胞凋亡和凋亡样细胞死亡的关键因素。在某些情况下，溶酶体酶可以激活凋亡酶，提示溶酶体参与了细胞凋亡的调控，至此，溶酶体在凋亡中的重要性受到了广泛关注。溶酶体广泛参与多种细胞的凋亡过程，是在进化上保守的普遍现象。许多典型的凋亡刺激都会引发溶酶体膜通透性增加，进而引起细胞凋亡，这些典型的凋亡刺激包括：肿瘤坏死因子受体家族、白介素1、p53 活化、剥夺生长因子etoposide、staurosporine、渗透压应激及B 细胞受体激活等。随着研究的深入，溶酶体在细胞死亡中的作用已经由单纯的死亡执行者演变为兼具起始者与执行者的双重角色。对溶酶体参与细胞凋亡的机制的深入研究有助于进一步了解细胞死亡的进程。溶酶体膜通透的程度不同可以导致
细胞发生细胞凋亡或细胞坏死。一般认为低强度的细胞应激会引发有限的溶酶体内容物的释放，产生凋亡或凋亡样细胞死亡；而高强度的细胞应激会导致大量溶酶体的崩解并引起快速的细胞坏死。在凋亡细胞中，仅有部分溶酶体发生膜通透，一般认为大的溶酶体更容易受到凋亡因素的影响而发生膜通透。此外，由于线粒体是产生活性氧的主要场所，而活性氧的作用范围有限。因此，位于线粒体周围的溶酶体更易发生膜通透性增加。许多可导致细胞凋亡的刺激因素和分子可以造成溶酶体膜通透，而其中研究得最多的是可介导溶酶体失稳的活性氧。在多种细胞凋亡因素的刺激下，细胞内活性氧的生成有所提高，这都会导致溶酶体膜通透和细胞死亡。一般认为活性氧对溶酶体膜的损伤是通过溶酶体内积累的铁来实现的。自由态的铁可以催化过氧化氢发生芬顿(Fenton) 反应生成羟基自由基，羟基自由基攻击溶酶体膜，破坏其完整性，并导致溶酶体膜崩解。铁离子螯合剂去铁敏可以保护溶酶体膜的完整性，抑制氧化应激引起的由溶酶体介导的细胞死亡。此外，在氧化应激诱导的细胞死亡当中，存在着溶酶体膜通透和线粒体产生活性氧的正反馈环路，提示溶酶体介导的细胞凋亡与线粒体有着密切的联系。另一个公认的介导溶酶体膜通透的关键分子是鞘氨醇。鞘氨醇是亲脂性的弱碱，具有溶酶体趋向性。在溶酶体中被质子化后，鞘氨醇可起到去垢剂的作用，导致溶酶体膜失稳。低浓度的鞘氨醇可以诱导一系列级联放大的细胞凋亡信号，包括溶酶体膜通透、线粒体膜电位丧失、激活凋亡酶等。而高剂量的鞘氨醇会导致快速的溶酶体崩解，产生快速的细胞坏死。TNF-alpha; 等促凋亡因素可通过促进胞内鞘氨醇含量的升高而引发溶酶体膜通透，并最终导致细胞凋亡。此外，游离脂肪酸、胆固醇的氧化产物、胆盐等代谢中间产物均可诱导依赖溶酶体膜通透的细胞死亡。溶酶体膜通透是溶酶体参与细胞凋亡调控的关键步骤。溶酶体与线粒体在蛋白质组成、膜脂构成等方面存在的差异，是否是造成溶酶体膜通透与线粒
体外膜通透具有显著差异的关键原因；在溶酶体膜通透发生过程中，是通过形成孔道还是通过膜曲率的改变诱导内容物释放。对这些关键问题进行深入研究，将阐明细胞凋亡过程中溶酶体膜通透的分子机理，并大大推进细胞凋亡精确机制的研究进展。
参考文献：
[1] De Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu
Rev Physiol, 1966, 28: 435-92
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
