设计、合成及评价全新组蛋白甲基化酶小分子抑制剂文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题现状及研究进展

1.1靶点介绍

组蛋白是染色质重要组成部分，其均拥有一个球状结构域羧基末端和一个富含赖氨酸的N端。在组蛋白翻译后，可对其进行一系列共价修饰，使组蛋白的负电性糖骨架的亲和力改变，从而调节转录因子进入基础DNA的能力，影响转录、复制和染色体稳定性，起到改变基因表达的作用。这种通过对组蛋白修饰而不涉及DNA序列变化的基因表达和调控方式为表观遗传修饰。甲基化是表观遗传修饰中一类重要的组蛋白共价修饰，一般与基因抑制有关，修饰的位点大多在组蛋白H3与H4上，以赖氨酸或精氨酸残基为多，比如组蛋白H4上的K20甲基化就是一个已知的基因沉默标记。不同组蛋白残基上的甲基化与不同的染色质状态也有关系。组蛋白甲基化在基因表达调控以外的不同过程中起着关键作用，如染色体稳定性。作为基因表达的一个重要调控机制，它的放松管制牵连到各种类型的癌症，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌等。

本课题研究的小分子抑制剂靶点，组蛋白甲基化酶G9a，也称作KMT1C或EHMT2，作为一种组蛋白甲基化酶，主要催化H3组蛋白第九位赖氨酸的单甲基化和二甲基化，与转录基因沉默有关。结构上来说，它具有一个能在组蛋白H3上催化甲基化过程的SET结构域，一个含有锚蛋白重复序列的结构域，其N端还具有核定位信号。其中，含锚蛋白重复序列的结构域为单甲基、二甲基赖氨酸的结合区，参与蛋白质-蛋白质相互作用。正是这三者确保了G9a不仅能识别甲基化组蛋白的尾部，还能识别这种修饰，并招募转录因子来改变基因的转录和表达。此外，一种类似G9a的蛋白质(GLP)能与G9a活跃地相互作用并形成异二聚体复合物，该复合体即为甲基转移酶在体内的主要形式与活性状态，负责甲基化H3K9，导致转录沉默。

除组蛋白外，G9a也能特异性催化一些其他蛋白质的赖氨酸甲基化，并已知G9a非组织型甲基化同样对基因表达有抑制作用或激活作用。例如，p53功能就能受G9a的调控。作为一种序列特异性转录因子，p53的转录激活和抑制可通过各种机制介导，包括蛋白质甲基化。而G9a能使p53的373赖氨酸甲基化，并使转录因子受到抑制。还有其他几种蛋白质被鉴定为G9a的靶蛋白，包括MyoD、CDYL1、WIZ、ACINUS。

G9a在生理过程中发挥重要作用。它能调节内源性复制相关的DNA损伤反应。G9a介导的H3K9甲基化在细胞分化过程中起到了关键的作用，是胚胎干细胞和免疫细胞正确分化所必需的。G9a可作为核受体转录共激活因子来诱导细胞的分化过程。除此之外，G9a介导的H3K9甲基化对维持早期的胚胎细胞和生殖细胞的正常发育也同样至关重要，若缺失可导致生长迟缓、早期致死或影响生殖细胞的正常发育。

1.2 G9a与疾病的关系

癌症被认为是由基因异常引起的疾病。但目前，人们还普遍认为，放松对表观遗传成分的管制可能在人类癌变过程中发挥同样重要的作用。有越来越多的证据表明 G9a 在实体肿瘤的发生和发展中起着关键作用。其在前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病等多种癌症中过表达，并直接参与了癌症的新陈代谢、转移、细胞存活和对缺氧的反应，且G9a蛋白水平与肿瘤在体内的转移之间也有直接关系。同时，G9a作为对干性相关基因的上游调控因子，其表达水平与肿瘤的起始能力也有关。其在具体癌症中的表现与作用如下：