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一、选题的目的和意义（300字左右） 中国是人口大国，高血压患者也众多，根据调查结果显示，总体而言，按照2010版中国指南的标准，18岁以上的中国成年人口中HTN的发病率为23.2%（约2.45亿人），处于HTN前期的占41.3%（约4.35亿人）。中国城镇人口与农村人口的HTN发病率没有显著性差异（23.4% vs. 23.1%，P=0.819）。在HTN患者中，46.9%明确知道自己的病情，40.7%在接受处方降压药物治疗，15.3%已控制住HTN。这项调查结果再次为我们敲响警钟，中国的HTN和HTN前期的发病率很高，但HTN的知晓率、治疗率和控制率仍很低。康忻是默克制药针对于HTN的重要产品，在治疗高血压、冠心病等方面具有良好的治疗效果，本课题旨在研究康忻片于不同PH情况下在溶出介质中的溶出情况，为产品优化提供学术支持，为改善中国高血压和冠心病现状做出贡献。 |
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二、课题研究内容（250左右字） 康忻简介 康忻（富马酸比索洛尔片），本品主要成份为富马酸比索洛尔，其化学名称为 ：l-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]- 3- [(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇，（E）-2-丁烯二酸盐（2 ：1）。分子式为：C18H31NO4·1/2C4H4O4，适应症为高血压 、冠心病（心绞痛）。伴有心室收缩功能减退（射血分数le;35%，根据超声心动图确定）的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。在使用本品前，需要接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。 康忻片剂溶出测试方法验证
1.3 线性与范围 1.9 滤膜吸附验证 1.4 准确度与回收率 1.10 对照品和供试品溶液的稳定性 1.5 重复性 1.6 中间精密度
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根据《中国药典》2015版四部规定的溶出度测试方法 第二法（桨法） 除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求和第一法相同。搅拌桨的下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料如（聚四氟乙烯）形状尺寸如图2 所示。桨杆对度（即桨轴左侧距桨叶左边缘距离与桨轴右侧距桨叶右边缘距离之差）不得超过0.5mm , 桨轴和桨叶垂直度90°plusmn;0 .2 % 桨杆旋转时，桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm;搅拌桨旋转时A 、B 两点的摆动幅度不得超过0.5mm。 根据GMP溶出度方法验证要求，验证内容包括：专属性，线性与范围，准确度与回收率，重复性，中间精密度，耐用性，对照品和供试品溶液的稳定性，滤膜吸附验证。 专属性系指在其它成分（如：杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测出被测物的特性。通常，鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。 线性系指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正比关系的程度。 在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。 为随机考察变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。 耐用性系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。准确度应在规定的范围内测试溶液稳定性研究用来证明根据相应方法制备的样品溶液和标准品溶液在规定的储存条件下在一定时间内保持稳定。如果方法中，没有规定有效期，样品溶液和标准品溶液需进行稳定性研究。 溶出度测试的线性、准确度和精密度结果有助于范围的确定(单点理论溶出的25%-125%，缓释产品溶出曲线规定值的plusmn;20%)
溶出度检测方法需要能区分影响溶出度的关键工艺参数的变化，例如难溶性API的粒径(或粒径分布)、制粒参数、处方比例等。这些一般在不同批次间都可能存在差异，溶出度方法应能区分这些差异。这就是溶出度方法强调区分力的原因。需要注意的是，这和溶出速度快慢并不是必然的关系。同时溶出度方法也需要对贮存期间样品物理化学性质的变化具有一定的敏感性，例如晶型转变、自身聚集、脱水、吸湿等，如果这种变化可能影响药物释放的话。 质量标准收载的溶出度方法应当满足上述两个要求，不强求需要有体内外相关性，这就是译文中“不是所有药物的溶出方法都能满足以上三个方面的功能”的情况。在研究阶段，会寻找具有体内外相关的溶出条件，但不一定能找到。因为药物在体内产生药效有四个过程，即“溶出、吸收、分布、代谢”，溶出仅仅是其中一个环节，后面的三个环节并不一定与其有良好的对应关系。因此质量标准中制定溶出度方法，更重要的是评价自身批内与批间的质量一致性，不要迷恋体内外相关。 对于一个非药典的产品(如新产品)，尽可能开发一个标准药典溶出方法。在方法开发与验证中，应考虑EP、JP和USP的法规要求。尽管USP通常要求速释制剂(IR)测试单点的溶出度，但对于中等溶解和略溶的药物，在方法开发过程中仍需测定多时间点的溶出数据以更好研究产品的特性。 溶出方法包括两个步骤：样品制备和样品分析。“样品制备”是指样品溶出的过程，包括样品液的收集。从溶出装置收集的样品液可能直接进行分析或需要进一步处理(如稀释)获得最终的样品液。验证要求包括溶出样品制备和样品分析。验证是为了评估拟定测试方法的性能。任何成功的验证结果都是一组全面数据，能够支持方法的预期目的。因此，执行一个没有明确计划的验证会遇到许多困难，包括产生不完整的或有缺陷的验证数据。有计划的验证必须包括以下内容：确定需要评估的项目(strategy)、如何评估每个项目(experimental)和预期最低标准(criteria)。强烈推荐准备一个清楚规定实验操作和相应接受标准的验证方案。方法验证必须包括样品制备和样品分析的评估。应采用不同的方法来验证溶出测试中的样品制备过程。验证的目的是为了证明这个方法是符合其预期目的的。例如，一个策略是，在方法开发时(方法正式验证前)证明不同样品制备方法的有效性。最后的验证将会确认方法开发时所作的工作。方法开发和验证过程遵循的策略取决于分析实验室的文化、专业化程度和策略。 对于分析方法，重复性评估是通过标准和/或加入安慰剂/标准加入溶液重复性试验进行的，通过多次进样计算RSD值来确定，或者每个标准溶液通过分光光度计读数来计算RSD值，或者使用精密度或者线性数据。ICH指导原则，分析方法的验证：方法，推荐重复性测定用覆盖浓度范围的九个确定的浓度点（三个浓度点，每个浓度点重复制备三份样品）或在100%测试浓度点至少制备6份样品溶液进行测试，可接受的验收标准为RSDlt;2%。假设溶出步骤是偏差的主要因素，可以用中间精密度评估，以确定影响溶解过程的随机事件。这种评估通常在制剂开发后完成，需要完整的方法学验证。对于很多分析方法，中间精密度通常通过确定偏差来源进行评估，通过比较分析的方式。鼓励实验室的使用矩阵设计对中间精密度进行评估，因为对于单因素试验会更清楚地观察到相互作用影响。在溶出度测定时，耐用性试验方法可以单独采取措施来比较方法的影响因素。这些影响因素可能是由中间精密度引起的。耐用性试验可以评估制剂的浓度范围。研究过程中的典型的变化，包括不同天、不同操作人员和设备。如果可能，耐用性试验可以用较好质量特征的制剂批次进行评估，例如：较好的含量均匀度。但如果这种批次的不可获得测，可用活性成分加安慰剂进行中间精密度研究。使用额外加入安慰剂将支持分析方法的误差对观察到变化结果的影响。 中间精密度的可接受标准或耐用性规定。耐用性的典型的可接受标准，使用相同浓度，在任何两个条件之间溶出结果平均值的差，在单点的溶出小于85%点，差值不能超过10%，大于85%的时间点，差值不能超过5%，可接受标准可以用于特定产品、也可以使用其他统计方法和范围。重现性遵照中间精密度的一般概念，但在不同实验室由两位不同的分析人员进行试验。
ICH Harmonized Tripartite Guidelines, ICH Q2A, Text on Validation of Analytical Procedures, Mar. 1995; ICH Q2B, Validation of Analytical Procedures: Methodology, May 1997. European Pharmacopoeia, 4th ed., Section 2.93, Dissolution Test for Solid Dosage Forms, 2002. United States Pharmacopeia, USP 26 Chapter lt;711gt;, Dissolution, 2003.
Japanese Pharmacopoeia, 14th ed., Chapter 15, Dissolution Test, pp. 33–36, 2001. Japan Ministry of Health amp; Labour Guidelines, PAB/PCD No. 487, Dec. 1997. Zengwu Wang,Zuo Chen,et al. Status of Hypertension in China：Results From the China Hypertension Survey,2012-2015.Circulation. 2018;137:2344-2356. 富马酸比索洛尔片说明书 ．用药参考[引用日期2014-06-18] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2015年版第四部
1月13日 登陆毕设系统填写实习情况表 1月14日 发布论文课题信息 1月15日到2月25日 查阅文献，分析资料 2月26日到3月2日 拟定研究方案和论文大纲 3月3日到3月4日 查看任务书 3月5日到3月9日 撰写开题报告 3月10日 上传开题报告 3月11日到3月20日 溶出方法验证测试 3月21日到4月1日 溶出方法验证测试 4月2日到4月10日 溶出方法验证测试 4月11日到4月20日 溶出方法验证测试 4月21日到4月30日 溶出方法验证测试 5月1日到5月8日 处理实验数据 5月9日到5月18日 撰写论文 5月19日到5月20日 上传论文初稿 5月21日到5月29日 返校提交毕设材料 |
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