关于重要转录因子Nrf2的综述
【摘要】：转录因子Nrf2是一种非常重要的抗氧化转录因子，可激活人类基因组中500多种基因的转录，这些基因大多数具有细胞保护功能。近年来，随着对Nrf2的研究俞来愈深，Nrf2在抗动脉粥样硬化与保护心脏，治疗肝损伤、脑损伤、肾损伤以及肺损伤发挥了巨大作用。本文通过广泛地文献收集与分析，对Nrf2进行了系统的叙述，希望帮助我们为深入了解Nrf2提供帮助。
【关键词】：Nrf2，抗动脉粥样硬化，保护心脏，肝损伤，脑损伤，肾损伤，肺损伤
现今比较公认的Keap1-Nrf2蛋白相互作用模型为hinge and latch模型：发生氧化应激时，Keap1的半胱氨酸残基被修饰，Keap1构象发生改变，“门闩”DLG序列松了。虽然“铰链”ETGE序列仍然连接着Keap1，但是门闩连接的破坏足够阻止Nrf2的泛素化，Nrf2发生磷酸化，26S蛋白酶体对Nrf2识别减弱，导致Nrf2释放出来，Nrf2累积。Nff2被活化后转移入核，与小分子蛋白Maf、Jun、ATF(activating transcription factor)、Bach1等结合形成异二聚体，识别ARE上的DNA序列并与之结合，激活ARE调节的靶基因启动II相解毒酶和抗氧化应激蛋白基因(醌氧化还原酶(nicotinamide quinone oxidoreductase 1，NQ01)、谷胱甘肽硫转移酶(glutathione S-transferase，GSTs))的转录，编码抗氧化蛋白，提高细胞抗氧化应激能力。[1]本文就Nrf2对各重要器官的有益作用作阐述。
一、Nrf2抗动脉粥样硬化与保护心脏作用
白藜芦醇是一种天然非黄酮类的多酚类物质,又称芪三酚,具有很强的生物性,可预防肿瘤、降低血小板凝聚、预防动脉粥样硬化与心血管疾病[2]。有研究显示Nrf2途径为抗氧化的中枢环节,且白藜芦醇可以通过Nrf2途径对抗氧化应激,进而抑制AS的发生,保护心肌细胞[3]。我国冠心病发生率逐年升高,主要考虑与肥胖人群增多有关。据相关调查显示[4],我国血脂代谢异常者超过1.6亿,且逐渐趋于年轻化,高血脂是世界公认的AS发病的三大原因之一。 血脂主要包括TC、TG、磷脂、游离脂肪酸等,脂类在血浆中与蛋白结合后主要形成乳糜微粒(CM)、LDL、HDL、VLDL这4种形式。分子生物学相关研究显示,Nrf2属CNC家族,由6个功能区域组成,具有较强的转录调节活性,可调节抗氧化酶、二相解毒酶等100多种其下游蛋白因子,是机体抗氧化的关键途径[5]。
在相关研究中[6]，将50只小鼠按随机数字表法分为5组:空白对照组、模型组、白藜芦醇高 (150mg/kg/d)、中(100mg/kg/d)、低 (50mg/kg/d)剂量组,每组10只。除空白对照组给予正常喂养外,其余各组均给予高脂饲料喂养。各给药组均进行灌胃给药,体积为0.4ml,1 次/d,空白对照组和模型组给予等体积生理盐水。在消毒、自然光照、23℃恒温实验室由其自由进食水,每周测1次体质量,养殖13周后脱臼处死进行相关指标的检测。研究结果显示模型组小鼠动脉内膜下附着斑块厚度明显大于白藜芦醇组,且模型组小鼠心肌组织损伤程度亦明显高于白藜芦醇组,且白藜芦醇剂量越高，小鼠动脉内膜斑越少,心肌细胞损伤越轻,说明白藜芦醇可以有效抑制动脉粥样硬化发生发展,保护心肌组织。但其具体作用机制尚无清晰定论,有报道指出白藜芦醇可以通过p38MAPK、ERK途径抑制EMMPRIN表达减缓粥样斑块形成,并通过MAPK通路促进Nrf2发挥抗氧化作用[7]。本研究结果显示模型组Nrf2表达显著低于白藜芦醇组(Plt;0.05),说明白藜芦醇可促进Nrf2表达,通过Nrf2途径有效发挥抗AS及保护心肌作用。
综合以上研究，Nrf2对于白藜芦醇作用于人体血管与心脏的作用是显而易见的，在抗动脉粥样硬化与保护心脏中发挥了极大的作用。
二、Nrf2在肝损伤治疗中的作用
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