- 文献综述（或调研报告）：
透明质酸（HA）是一种天然聚阴离子黏多糖，由D-葡萄糖醛酸和D-N-乙酰氨基葡萄糖重复构成的直链结构双糖[1-2]。HA作为细胞外基质的组成成分之一，具有独特的线性大分子结构和流变性性能，具有良好的生物相容性和促进细胞代谢的作用。然而天然HA分子在体内易降解和扩散，存留时间短，经交联反应处理形成凝胶后在体内存留时间延长，被广泛用于整形美容填充剂和外科手术中预防组织粘连等[3-4]。但是相关研究显示，HA交联凝胶用于支架存在机械强度较低、形态结构稳定性弱等方面的，有待进一步改进[5]。为了更好地将HA应用到组织工程支架、黏膜填充等领域，许多学者将其与胶原蛋白、壳聚糖、右旋糖酐等复合制备复合物，并对复合物的理化性能、生物学性能和应用等做了大量研究。在生物医学方面，许多肿瘤和癌细胞表面上存在大量HA受体CD44和RHAMM[6-7]，因此HA 可作为抗肿瘤药物的靶向载体，应用于生物医药领域[8-10]。具体做法是先将药物分子通过物理吸附、包裹或化学修饰的方法负载于HA，再通过HA的靶向作用直达病灶，最后通过HA的降解释放药物。这种方法有着两个突出优点，一方面，可针对肿瘤细胞释放抗癌药物，提高药物的利用率，增大疗效；另一方面，可避免或降低药物对其他非癌细胞的毒副作用[11]。但需注意的是，天然的HA在人体内易被透明质酸酶降解而导致其停留时间短，实际利用率并不高。
近年来，随着高分子交联技术的不断发展，各种高分子量、抗降解的交联HA不断涌现，进一步提升了HA的实用价值，同时也拓宽了其应用范围[12-14]]。其中，缩水甘油醚交联的HA具有稳定性高、生物相溶性好的特点，可用于眼睛玻璃体的替代物、术后防粘连、软组织填充以及靶向药物缓释的载体等[15]。除此之外，经修饰的HA衍生物可广泛应用于软组织填充、防粘连、组织修复以及缓控释药物载体等医药领域，适宜形状的交联HA凝胶膜可应用于青光眼小梁手术植入，借助HA凝胶的物理支撑、阻隔作用，防止房水滤过通道粘连，提高滤过和维持滤过通道，使术后眼压得到良好控制。Prestwich等[16]曾对酰肼交联HA衍生物的制备及其抗酶解性进行研究，己二酸二酰肼 (adipic dihydrazide，ADH)修饰的HA衍生物可作为缓控释药物载体合成多种HA-链系药物，也可用作术后防粘连在位交联凝胶的前体。因此，将天然HA进行交联可得更大交联网状结构的衍生物，其化学和力学性能比HA更稳定且具有生物相容性和生物降解，获得新型医用生物材料，如防术后粘连材料、软组织填充材料、新型药物缓释基质等[17]。所以交联HA衍生物的应用开发和生产是目前国内外生化药界比较热门的课题。HA被修饰的常用部位有羧基、羟基、N-乙酰氨基和还原末端，目前临床使用的HA衍生物多为对其羧酸和羟基修饰而成。近年来交联HA制品在临床应用上取得了较大发展，新型交联剂的使用更拓宽了其应用范围。
常见HA交联方法有如下几种:
1. 修饰羧基的交联剂
以多功能团的环氧化合物(epoxide)作交联剂可得到水溶性交联HA调节多环氧化合物与HA的比例也能得到不溶于水的产物此类交联HA凝胶含水度高(gt;95%)可作为植入性药物传递炎性(刺激物)-应答可降解基质常被推荐作为玻璃体替代物或用于视网膜剥离手术。碳二亚胺(biscarbodimide EDC)在酸性pH 4.75溶液中与HA的羧基反应先生成N-酰基脲化合物再与不同的碳二亚胺进一步加合形成稳定的交联衍生物能抵制透明质酸酶的降解[18]。用酰肼(hydrazide)作为交联剂通过调节反应条件和试剂的比例可得更具机械硬度和脆性的凝胶具有抗酶解性和较好的生物相容性是一种具有开发潜力的可降解性植入材料。
2.修饰羟基的交联剂
二乙烯基砜(divinyl sulfone DVS)在室温下可与 HA的羟基快速反应,得到性质变化很大的HA凝胶。产物在水中的膨胀率取决于凝胶交联度,交联度可由HA相对分子质量、HA浓度、反应介质、pH值、HA/DVS比率来控制。未经修饰的HA凝胶表面光滑，其带阴离子特性不适合联合用药。而DVS交联HA制备的水凝胶具有微孔结构，在水和水溶液中平衡吸附容量明显高于普通HA，可应用于预防术后粘连[19] DVS-HA作麻醉药物缓释基质，也可延长麻醉药物持久作用时间[20]
3.新型交联剂
京尼平：随着研究手段不断进步，近年来发现京尼平(Genipin) 是一种较为突出的新型交联剂。它由纯天然生物杜仲的活性成分京尼平甙水解而得，也可人工合成[21] 。它是一种杂环化合物，具有-OH、-COO等多个活性官能基团，京尼平可自发地与氨基发生反应，生成一个环烯醚萜氮化物，随后经过脱水作用，形成一个芳香族单体，该单体由于其自由基反应而形成环状的分子间和分子内交联结构。所以将脱乙酰化HA与其作用可得环状交联HA，与常见交联剂相比，京尼平克服了常见交联剂在处理生物组织方面的缺点，不具细胞毒性，而且由其交联的生物组织在移植后不易钙化[22-23]。
近些年，在以上方法之外，出现了一种新型交联方法—酶交联法。一些酶如转谷氨酰胺酶、辣根过氧化物酶、酪氨酸酶、赖氨酰氧化酶等可在特定的pH值和温度下催化生物衍生材料发生交联反应，这种交联方法称为酶交联法。通过酶介导交联的水凝胶不使用化学引发剂和有机溶剂，避免了化学试剂潜在的细胞毒性。此外，酶对反应底物具有专一性、副反应较少、反应可控性好，但是其高选择性也在一定程度上限制了在生物衍生材料交联改性中的应用，如微生物转谷氨酰胺酶可以交联I型胶原，却无法交联天然胶原，如牛皮胶原蛋白粉。其中最具有代表性的辣根过氧化酶(horseradish peroxi-dase，HRP)能在 H202存在下催化苯酚及其取代物发生偶联反应[24]形成水凝胶。此外有文献报导过基于葡聚糖一酪氨的酶交联水凝胶（Dex-TA）[25]，此类水凝胶成胶快、胶含量高、机械性能好及降解缓慢，故作为支架材料应用于软骨组织工程，但Dex-TA水凝胶由于缺乏有效的降解属性，并不适合作为蛋白药物释放载体, JI Xiao-jun[26]尝试在原有的Dex-TA水凝胶系统上中引入二硫键(-ss-)，利用二硫键可以在生物还原环境中快速降解,基于这种特性，开发出一种新型的生物还原响应的酶交联水凝胶，并系统地研究了该水凝胶系统的物理化学属性，同时对该水凝胶的细胞生物相容性做了初步的评价。
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