通过对ApolloTBM 的改造和优化发现能够进入细胞并阻断TRF2 的 TRFH 结构域与其它蛋白相互作用的小分子化合物。通过对ApolloTBM 与TRF2 TRFH 域的结合模式进行分析，我们以从ApolloTBM 中截取的能够保持蛋白结合能力的乙酰化的10 肽为先导对其N 端和C 端分别进行了优化和改造。我们的主要设计思路是先将C 端5 肽进行环化控制其构象，然后用非肽结构对N 端5 肽进行替换，找到可替换的非肽结构，再将N 端7 肽固定，用一系列手性胺对C 端3 肽的结合模式进行进一步的探索和结构优化。分别对Apollo N 端和C 端进行改造和优化，设计并合成了一系列N 端改造的环肽类化合物和一系列C 端改造的七肽衍生物，并对其生物活性和作用机制进行了初步研究。
拟肽类TRF2抑制剂抑制剂的设计、合成及生物活性研究
摘要
端粒状态的变化对细胞衰老、干细胞生物学和癌症发展至关重要，在人类细胞中，端粒酶和端粒相关保护蛋白Shelterin 共同参与端粒的维持过程。Shelterin 是位于端粒末端的一种特殊的六蛋白复合物，其主要功能是保护染色体末端不受降解和DNA 损伤修复机制的影响。Shelterin 的关键亚基TRF2 在3 末端单链和T 环的形成过程中发挥重要作用，敲低TRF2 会诱发DNA 损伤修复机制，促进细胞的衰老或凋亡。此外TRF2 的TRFH 结构域可以识别并招募含特定基序的端粒相关因子参与端粒功能的调节，如Apollo、SLX4、NBS1 等。这些含有特定基序的端粒相关因子与TRF2 的结合模式相近，因此可以与它们竞争结合TRF2 的TRFH 结构域的小分子化合物可以阻断TRF2 与多种相关结合蛋白的相互作用，抑制TRF2 和TRF2 相关结合蛋白的活性，促进端粒功能障碍病灶的形成并诱发DNA 损伤反应、染色体末端融合，促进细胞的衰老或凋亡。
通过对ApolloTBM 的改造和优化发现能够进入细胞并阻断TRF2 的 TRFH 结构域与其它蛋白相互作用的小分子化合物。通过对ApolloTBM 与TRF2 TRFH 域的结合模式进行分析，我们以从ApolloTBM 中截取的能够保持蛋白结合能力的乙酰化的10 肽为先导对其N 端和C 端分别进行了优化和改造。我们的主要设计思路是先将C 端5 肽进行环化控制其构象，然后用非肽结构对N 端5 肽进行替换，找到可替换的非肽结构，再将N 端7 肽固定，用一系列手性胺对C 端3 肽的结合模式进行进一步的探索和结构优化。
ApolloTBM 是从Apollo 中截取的一段能与TRF2 的TRFH 结合的多肽。本论文的研究目的是本论文通过分别对Apollo N 端和C 端进行改造和优化，设计并合成了一系列N 端改造的环肽类化合物和一系列C 端改造的七肽衍生物，并对其生物活性和作用机制进行了初步研究，为进一步研发阻断TRF2 TRFH 域与其他蛋白相互作用的小分子化合物打下了坚实的基础，也为新型TRF2 抑制剂的研发提供了新的思路和方法。
背景
端粒的长度和DNA 的甲基化被认为是衰老的潜在生物学标志，其中短端粒是与衰老相关的各种疾病，如早衰、心血管疾病、动脉粥样硬化等的主要特征之一[1-6]。在人类细胞中，端粒酶和端粒相关保护蛋白Shelterin 共同参与端粒的维持，其中Shelterin 的关键亚基TRF2 除了参与T-Loop 的形成外，还可以招募许多DNA 损伤和修复因子共同参与端粒的维持过程[7]。许多与TRF2 相互作用的蛋白与人类染色体综合征相关，表明TRF2 本身也可能在人类疾病中发挥重要作用[8]。在癌细胞中，受WNT 通路和WT1 通路的调节，TRF2 往往存在过表达现象。高水平的TRF2 可以抑制NK 细胞对癌细胞的清除，而TRF2 的缺失可以增加癌细胞对部分抗癌药物的敏感性，因此癌细胞的发生发展更依赖TRF2，所以TRF2 可能是一个新的抗癌药物的靶点
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