开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）。
细胞凋亡是一种细胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD），是细胞生命活动中一种受到多种蛋白质和细胞因子严格调控的基本过程，它的主要作用是保持生物体内环境的稳态，维持细胞增长与死亡之间的平衡[1]。细胞凋亡的失调与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病、病毒感染和癌症等[2, 3]。
凋亡机制失调是肿瘤的主要特征之一，而且与肿瘤的产生和发展密切相关，在细胞凋亡中有重要调控作用的多种关键蛋白已被认为是研发抗肿瘤药物的靶点[4-6]。
凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1和c-IAP2是抗肿瘤新药研发的重要靶点。它们的共同特点是均含有3个BIR结构域，很多靶向它们的BIR2和BIR3结构域的小分子IAPs抑制剂已经被报道，本文中总结了BIR2选择性的IAPs抑制剂的研究进展。
凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）是一类高度保守的内源性抑制细胞凋亡的蛋白家族。目前在人体中发现的IAPs共有八种，包括NIAP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、BRUCE、ML-IAP和ILP2[7]。IAPs蛋白家族的结构特征是N端含有1-3个包含70个氨基酸的杆状病毒IAP 重复序列（Baculoviral IAP Repeat，BIR)，即BIR结构域。BIR结构域是绝大多数的IAPs的抗凋亡活性所必须的，不同的BIR结构域有一定的同源性，但功能却各不相同[8]。IAPs主要通过直接或间接地抑制Caspases的活性或参与调节核因子kappa;B（NF-kappa;B）的功能来抑制细胞凋亡，抑制IAPs可以诱导细胞凋亡或增加细胞死亡的阈值[9]。在IAPs中被研究的最多的是XIAP、c-IAP1和c-IAP2，它们均含有三个BIR结构域。XIAP的BIR3结构域可以结合并抑制Caspase-9，而XIAP的BIR2结构域和BIR2之前连接BIR1和BIR2的肽链可以结合并抑制Caspase-3和Caspase-7[10]。c-IAP1和c-IAP2也可以通过它们的BIR3结构域与Caspase-9结合，但不能抑制Caspase-9的活性，它们主要通过抑制Caspase-8的激活来抑制细胞凋亡的发生[11-12]。XIAP、c-IAP1和c-IAP2在很多肿瘤中过度表达，而且它们的过度表达与肿瘤的发展和抗药性的产生密切相关，因此它们被认为是研发新型抗肿瘤药物的靶点[13-17]。
几种IAPs的结构域示意图
两种细胞凋亡通路
对BIR2选择性的IAPs抑制剂的研究相对较少，但近年来随着对IAPs的作用机制的深入研究，对BIR2选择性的IAPs的抑制剂的研究也已研究引起了药物化学家们越来越多的关注。BIR2选择性化合物可以阻断XIAP 与 Caspase-3和Caspase-7的相互作用，但不会使c-IAP1和c-IAP2 降解，也不会引起因 c-IAP1 和 c-IAP2降解导致的非经典NF-kappa;B通路的激活，其功能域BIR3选择性的IAPs抑制剂完全不同，因此是一类新型的IAPs抑制剂，不仅可以作为药物进行研发，也可以作为小分子工具用于相关的生物学机制研究之中。
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