开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1研究背景
1.1前列腺癌
前列腺癌是威胁欧美中老年男性健康的常见肿瘤，近年来，随着我国生活水平的提高，生活方式随之改变，我国前列腺癌发生率呈上升趋势。大多数前列腺癌患者在疾病初期都可通过手术去势或药物去势来治疗，而部分患者仍会发展成为去势抵抗性前列腺癌，即现有的前列腺癌治疗药物对其无效。因此开发有效的去势抵抗性前列腺癌治疗药物刻不容缓。
雄激素受体拮抗剂的发现对前列腺癌的治疗发生了改变，其对早期前列腺癌具有良好的疗效。MDV3100是Medivation 公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，能有效避免传统雄激素受体拮抗剂在前列腺癌后期所表现的激动活性。
1.2 雄激素受体拮抗剂
雄激素受体拮抗剂分为传统型和新型雄激素受体拮抗剂，又称为第一代和第二代雄激素受体拮抗剂。第一代拮抗剂按结构又分为甾体类和非甾体类雄激素受体拮抗剂。
甾体类雄激素受体拮抗剂的结构类似于雄激素，从而确保与受体结合，这类拮抗剂包括醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮等，用来最大程度的阻断病人体内的雄激素，然而，严重的缺陷，比如肝毒性、对性能力的妨害、心血管副作用和低疗效限制了他们的临床应用。
第一代的非甾体雄激素受体拮抗剂则包括氟他米特、尼鲁米特以及比卡鲁胺等，他们在受体水平拮抗雄激素的作用，从而抑制肿瘤生长。这类非甾体结构避免了先前甾体类结构的典型副作用的约束。但氟他米特的半衰期很短，250mg的药片需要每天服用三次，尼鲁米特虽然延长了半衰期，但会产生肺炎和黑暗慢适应等副作用。在它们当中，比卡鲁胺口服生物利用度高，是目前临床实践中耐受性最好，最稳定的抗雄激素药物，但由于其安全性问题，很多国家已经禁止使用。
更重要的是，第一代雄激素受体拮抗剂在使用2-4年之后，会使患者产生更严重的CRPC，但研究证明，这类去势抵抗性前列腺癌仍依赖AR的配体结合区进行增殖。基于以上情况，第二代，即新型雄激素受体拮抗剂应运而生，2012年8月，FDA批准恩扎鲁胺 (MDV3100)成为第一个治疗晚期前列腺癌的药物。对其进一步结构优化，得到药代动力学性质更好的化合物ARN-509，目前该化合物的Ⅰ期和Ⅱ期临床正在进行中。
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