开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
WDR5小分子抑制剂的设计、合成及生物学评价
课题现状
随着人们对表观遗传在癌症中的重要性的认识的不断加深，人们对这种观点产生了越来越多的兴趣，即针对可读、可写和可擦除的表观遗传标记的蛋白质可能对一系列恶性肿瘤有治疗的作用。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两类表观遗传药物的癌症治疗，更多的研究会在后期临床试验进一步证实。而表观遗传蛋白质是可用药物的靶标已经从一个概念迅速转变为现实，我们可以有选择地对癌症表观基因组进行重新编译，以逆转致瘤状态，从而达到治疗的效果。
在真核细胞中，核心组蛋白包裹基因组DNA形成核小体，其中核小体是真核染色质结构的基本单位，而组蛋白则会会受到一系列翻译后修饰，包括乙酰化、甲基化、泛素化、羟基化、磷酸化和adp -核糖基化，在这些翻译后修饰中组蛋白的甲基化受到了人们的广泛关注。组蛋白甲基化主要发生在组蛋白H3和H4尾部的精氨酸(R)和赖氨酸(K)残基上，精氨酸残基上可以进行单甲基化和二甲基化，而赖氨酸残基则可以进行单甲基化，二甲基化和三甲基化，这些赖氨酸残基的甲基化发生在组蛋白不同的位置，包括H3K4 H3K9, H3K27, H3K36 H3K79, H4K20等。组蛋白甲基化根据组蛋白和修饰后的残基发挥不同的生物学作用，是转录激活或抑制的标志。组蛋白H3K4单甲基化(H3K4me)、二甲基化(H3K4me2)、三甲基化(H3K4me3)、H3K9me、H3K27me、H3K36me3、H3K79me、H3K79me2主要参与转录的激活，而另一方面，H3K9me2、H3K9me3、H3K27me2、H3K27me3、H4K20me则主要参与转录的抑制。组蛋白H3K4甲基化是最重要的组蛋白修饰之一，在调控靶基因转录中起着重要作用。其中组蛋白H3K4me3通常与转录激活相关，选择性定位于基因启动子和转录起始位点，直接调控基因转录，而组蛋白H3K4me1和H3K4me2分别与增强子元件和活性基因相关。组蛋白H3K4甲基化由组蛋白H3K4去甲基酶、甲基转移酶和适配器/载体调节。H3K4的甲基化被赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)和四种不同的jumonji/ARID域蛋白(JARID1A-D)逆转。
组蛋白甲基转移酶能够调节组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）发生甲基化，在急性白血病的发生与发展进程中起着重要的作用。哺乳动物H3K4甲基转移酶的催化活性较低，甲基转移酶只有当酶与伴侣蛋白质形成复合物时活性才会增强，这些伴侣蛋白包括视网膜母细胞瘤结合蛋白5 (RBBP5),ASH2L，DPY30,WDR5等,并进一步参与基因转录分化。在甲基转移酶伴侣蛋白中，WDR5因其独特的蛋白结构，与染色质重构蛋白、转录因子和长链非编码RNA的相互作用以及在基因转录和肿瘤发生中的重要作用而显得尤为重要.。
WDR5 是指WD40重复蛋白5，是人类组蛋白甲基转移酶复合物的重要组成部分，与之类似的还有ASH2L,RbBP5,DPY30等，它们都是属于伴侣蛋白。该类伴侣蛋白可与组蛋白甲基转移酶等蛋白形成多蛋白复合物，其中WDR5在该复合物中起着骨架支撑作用，保证其他的蛋白可以顺利的组装为多蛋白复合体，这些组蛋白甲基转移酶复合体的形成导致H3K4甲基化的失调，并进一步导致各类疾病的发生。WDR5主要通过诱导多种癌症的关键癌基因的转录激活，影响肿瘤细胞周期进展和DNA复制、细胞增殖、存活，以及肿瘤的发生、侵袭和转移等各个方面诱导各类疾病的产生，因此组蛋白甲基转移酶与WDR5蛋在人类发育生长过程中起关键作用，在组蛋白H3K4三甲基化和MLL重排白血病等疾病中扮演了重要的角色。
几种小分子MLL/WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂如MM-401,MM-589,WDR5-0103,已被证实可降低H3K4三甲基化、致瘤基因表达、细胞周期进展、癌细胞增殖、生存和化疗耐药性，而对正常细胞无一般毒性。而MLL/WDR5相互作用抑制剂的衍生物具有的药代动力学性质和体内生物利用度，有望在癌症患者中进行试验。
疾病介绍
急性白血病（acute leukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖，蓄积于骨髓并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等髓外脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。根据受累的细胞类型，AL通常可以分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）两大类。急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活，甚至获得治愈。
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