开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题现状及研究进展
基因表达的表观遗传调控过程是动态和可逆的，既维持和建立正常细胞表型，也会导致人类疾病的发生1 。表观遗传调控在分子水平上涉及DNA共价修饰、可逆的组蛋白修饰和非编码RNA修饰等。组蛋白上易发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等修饰，其中一些修饰通过促进染色质松弛或压缩成异染色质结构，在调控染色质结构和功能方面发挥重要作用，从而影响基因转录2。
组蛋白的甲基化和乙酰化修饰十分普遍和重要，已经对此进行了充分的研究。组蛋白甲基化可发生在精氨酸和赖氨酸，赖氨酸甲基化是调节染色质结构的一种显著和广泛的组蛋白翻译后修饰。赖氨酸甲基化状态由组蛋白赖氨酸甲基转移酶和去甲基化酶共同调节，癌症形成过程常常观察到组蛋白赖氨酸甲基化状态发生改变，这认为与两者相互作用失调有关3。组蛋白存在各种甲基化位点，例如组蛋白1赖氨酸26 (H1K26)、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79和H4K20，都已被证明会与转录激活或抑制相关4, 5。据悉，组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）依据序列同源性分为六个亚家族，基于机理分为两大类，第一类由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性胺氧化酶和赖氨酸特异性脱甲基酶(LSDs)组成，二者都属于KMD1亚家族。第二类由Fe(II)/ alpha;-酮戊二酸(alpha;-KG，又称2-氧戊二酸[2-OG])依赖的含JumonjiC(JmjC)结构域的组蛋白去甲基化酶(又称JMJDs)组成。这类可分为KDM2/7、KDM3、KDM4、KDM5和KDM6五个亚家族。据报道，高KDM4s蛋白表达可使得异常基因激活而促进各种癌症进程。 KDM4s主要包括KDM4（A-D），其中KDM4A亚型(又称JMJD2A、JHDM3A和KIA0677) 普遍在卵巢癌和鳞状细胞癌(SCC)中出现过表达和扩增现象，且被证实参与前列腺癌和乳腺癌形成与发展，这可能与KDM4A是雄激素和雌激素共同受体激活剂有关，此外还涉及膀胱癌、肺癌等多种类型癌症6, 7。
一般来说，H3K4位点的甲基化会使得转录激活，而如H3K9和H3K27等位点的甲基化导致转录沉默。事实上情况相对复杂，因为赖氨酸残基ε-氨基的甲基化程度不同，每个赖氨酸最多添置三个甲基，可以是单、双、三甲基化，如此不同甲基化位点的甲基化程度差异使得功能多样化3, 5。KDM4A是发现的第一个三甲基化蛋白去甲基化酶，主要对H3K9me2/me3与 H3K36me3进行去甲基化(但后者速率比前者约低5倍)。其中H3K9位点的甲基化水平衡量异染色质形成程度。异染色质呈现高度聚缩和转录沉默，所以当H3K9me3减少会引起该异染色质解压缩去密度成为许可转录。除此，KDM4A还与组蛋白去乙酰化酶和相关转录因子联合作用抑制基因表达6 。几种KDM蛋白均都具有相似的去甲基化作用，但不同 KDM4A亚型体现对底物结合和去甲基化的作用效果特异性。KDM4A是多种疾病包括癌症的潜在治疗靶点。尽管投入大量研究，KDM4s抑制剂的开发极具吸引力但仍面临着巨大挑战，希望提高效力并且优化药代动力学性质，重点突破选择性8。
KKDM4一些主要的生物学功能已经被报道，KDM4A可通过与N-CoR、pRB、HDACs和H3、H4的相互作用充当基因转录抑制剂或激活剂；细胞周期S期中加速复制；相关的KDM4A避免了53BP1招募，抗DNA损伤；导致发育过程中的X染色体中H3K36me3减少，并参与激活Myog基因9；DM4A蛋白含有JmjC和JmjN结构域，二者都对催化活性区域至关重要，两个植物同源结构域（PHD）型锌指结构域和两个形成双叶形的杂合Tudor结构域，二者可以识别组蛋白H3/H2尾部的甲基化赖氨酸标记。8, 9KDM4A蛋白反应催化机理已经揭示，文献提出KDM4A反应机理类似于其他含Fe(I I)和2-OG依赖性羟化酶，催化活性离不开Fe(I I)离子和2-OG，主要的催化步骤是形成羟甲基赖氨酸后碳氮键断裂产生甲醛4, 9。
一些优秀的综述对已有的KDMs抑制剂进行了归纳总结，并对新药物的设计开发提供了思路。5, 6, 8，某些2-OG依赖的酶抑制剂也可以抑制同样属于2-OG依赖的加氧酶家族的KDMs，所以大多数抑制剂是带有金属螯合部分2-OG 类似物，与Fe(I I)离子螯合。根据不同的金属络合部分，骨架可主要分为草酸、羟肟酸、酰肼、吡啶类、苯并咪唑吡唑啉酮和8-羟基喹啉（8-HQ）骨架类等类别抑制剂，大量实验正在进行，希望通过对各类别苗头化合物的优化和修饰以达到对KDM4s的选择性。
5-羧基8-羟基喹啉（8-HQ）类抑制剂引起我们的兴趣，在体外对JMJD2A的 IC50值处于微摩尔范围内，具有微弱抑制作用10。在2-OG氧合酶家族之间取得一定的选择性是必要的，包括同属于Fe (II)/2OG依赖的氧合酶的低氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶结构域2（PHD2），该酶对人体众多基因和生理过程都具有调节性11, 12。Taotao Fang12等人，基于KDM4A较PHD2的活性位点大这一特点，用5-羧基-8-HQ作为活性弹头，通过酰胺键在C-2上引入一些基团，设计了一系列衍生物，最终得到具有一定活性、选择性和良好理化性质的化合物6p。该化合物突破性解决了5-羧基-8-HQ水溶性大导致的透膜性差的问题，为提高成药性提供了新的思路。本文将在此基础上，基于已报道的5-羧基-8-HQ 与JMJD2A的晶体复合物结构，设计与合成相对PHD2具有选择性和理化性质较好JMJD2A小分子抑制剂。
- 拟研究的问题
设计与合成相对PHD2具有选择性和理化性质较好JMJD2A小分子抑制剂。
3. 实施方案和预期目标
查阅文献，设计合成若干小分子，测定活性，理化性质评价。
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