开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
富马酸非索罗定是一种竞争性胆碱受体拮抗剂,用于治疗膀胱过度活跃(老年常见的问题,膀胱肌肉收缩不受控制,导致尿频、尿急、无法控制尿频)。非索罗定是一种前药,口服后,非特异性酯酶将其分解为活性代谢物5-羟甲基托特罗定,它的作用机理是放松膀胱肌肉,以防止紧急,频繁或失控的小便。Schwarz制药公司开发的非索罗定用于治疗膀胱过度活跃综合征(OAB)。它于2007年4月被欧洲药物管理局批准,2008年被美国食品药品监督管理局批准,2012年2月9日被加拿大卫生部批准。辉瑞公司在2006年4月获得了非索罗定的全球销售权。
药代动力学:
吸收:本品口服吸收良好,进入体内后迅速水解成其活性代谢产物,在血浆中检测不到原药。活性代谢物的生物利用度52%。在4~28 nag内单剂量或多次给予本品后,活性代谢物的血浆浓度和给药剂量成比例。给药后5 h血药浓度达峰,多次给药后无蓄积。食物对本品的药动学无影响。
分布:活性代谢物的血浆蛋白结合率较低(约50%),主要结合于白蛋白和仅,一酸性糖蛋白。静脉输注活性代谢物后测得的平均稳态分布容积169 L。
代谢:活性代谢物在肝脏中主要通过CYP2D6和CYP3A4进一步代谢为羰基、羰基.Ⅳ.异丙基和N一去异丙基代谢物,这些产物几乎没有抗胆碱活性。对于少数CYP2D6慢代谢者(大约7%白种人和2%的美国黑种人),其活性代谢物和AUC分别较快代谢者增加1.7和2倍。
排泄:活性代谢物主要经肝代谢和肾排泄方式消除。口服非索罗定后,70%经尿液排出体外,其中活性代谢物占16%,羰基代谢物占34%,羰基一Ⅳ一去异丙基代谢物占18%,N-去异丙基代谢物占l%,另有7%左右经粪便排出体外。静脉给予活性代谢物后测得的终末半衰期约4 h,口服给药后的终末半衰期约7 h。
特殊人群年龄和性别对本品的药动学无影响。白种人和黑种人的药动学参数无显著差异。中度肝功能不全者(Child.PughB),其活性代谓f物的C。。、和AUC比肝功能正常者分别高1.4和2.1倍。轻中度肾功能不全者无需调整剂量。
富马酸非索罗定为白色结晶固体,分子式:C26H37NO3·C4H4O4,分子量527.6539,CAS号:286930-03-8,溶于甲醇、95%乙醇,微溶于水。它有一个手性中心,具有(R)-绝对构型。结构式:
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