开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
血脂是血清中的胆固醇、甘油三酯(TG) 和类脂等的总称，其不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白(apolipoprotein，apo)结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。其中，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的载脂蛋白主要为apoB100，其约含50%的胆固醇，是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，也是胆固醇的主要载体。
胆固醇是动物细胞细胞膜的重要组成成分，对调节细胞膜的流动性有重要作用。胆固醇也是体内所有的类固醇激素和胆酸合成的前体物质，同时其在神经系统的发育中也起着重要的作用。动物细胞中胆固醇的来源主要有两个，一是在体内从头合成，二就是依靠LDL及其受体。LDL的主要功能是将内源性胆固醇从肝脏运送到外周组织以供代谢利用。血浆中的LDL主要通过低密度脂蛋白受体(LDL receptor，LDLR)介导的内吞作用进入各组织细胞，从而摄取胆固醇并将LDL清除。因此，LDLR介导的LDL内吞途径对于调节血浆总胆固醇浓度及胆固醇的体内平衡起关键性作用。相关研究已经证实，血浆中LDL水平的升高是冠状动脉疾病和其他动脉粥样硬化疾病的一个普遍的危险因素，因而当细胞表面的LDLR出现功能缺陷时，会导致高胆固醇血症，继而引起动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)、冠心病和中风等严重疾病。所以，上调LDLR水平是治疗相关病症的有效途径。
- 研究现状
1 LDL受体途径的机制
由LDLR介导LDL内吞的代谢过程称为LDL受体途径(LDL receptor pathway)，该途径依赖于LDLR介导的细胞膜内吞作用完成。如图一所示，LDLR可与LDL的apoB100结合形成LDL-受体复合物陷于有被小窝(coated pit)中，之后有被小窝脱离质膜形成有被小泡(coated vesicles)进入细胞。有被小泡的外被解聚后形成的无被小泡与胞内体(endosome)融合，从而引起LDL与其受体分离。LDLR回到质膜上进行下一次循环再利用，而LDL被传送给溶酶体(Lysosome)，LDL上的蛋白质在溶酶体中被降解，胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂肪酸，游离胆固醇被释放进入胞浆，用于细胞膜的装配或进入其他代谢途径。
图1 LDLR介导的血浆中LDL内吞的模型
2 LDLR的调控与治疗药物
目前，临床上运用的治疗药物主要为他汀类药物以及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilise kexin 9，PCSK9)抑制剂。
研究证实，LDLR的表达受到固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBPs)的转录调控。SREBPs家族包括SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2等3个蛋白，分别在脂肪酸合成和胆固醇合成通路发挥不同的作用。他汀类药物是HMG-CoA还原酶(HMGCR)抑制剂，通过竞争性抑制HMGCR从而降低胆固醇的合成，进而降低血清LDL-C水平。同时他汀类药物可以激活SREBP2/LDLR通路，抑制SREBP活性，上调LDLR转录表达，最终下调血清LDL-C水平。此外，有研究表明，胰岛素和甲状腺激素也可以通过SREBP2/LDLR通路上调LDLR水平，降低胆固醇水平。
PCSK9属于前蛋白转化酶家族蛋白酶K亚家族成员，它主要通过竞争性结合LDLR，促进LDLR在溶酶体中的降解，阻止LDLR的内吞再循环，从而在翻译后水平下调LDLR水平，进而升高LDL水平。除此之外，PCSK9还可通过刺激apoB分泌、诱导内皮细胞的凋亡、刺激炎症细胞因子的分泌等而引发动脉粥样硬化。因此，PCSK9抑制剂是治疗动脉粥样硬化等相关疾病的有效药物。目前，通过皮下注射方式给药的全人源evolocumab单克隆抗体和alirocumab单克隆抗体已经被批准用于临床治疗，两者通过介导LDLR退化、抑制apoB100降解、诱导线粒体功能障碍和诱导内皮细胞凋亡。同时，PCSK9抑制剂的新靶点也在不断的研究中，例如，用基因编辑技术沉默PCSK9；利用反义寡核苷酸降低PCSK9的表达；研究表明siRNA技术可稳定降低小鼠和恒河猴PCSK9相关蛋白的表达，从而抑制PCSK9，其中化学合成的siRNA Inclisiran已进入临床研究，其作用机制主要为：介导LDLR及VLDLR退化、与慢性恶变呈正相关、与血小板计数/纤维蛋白原水平呈正相关；小分子抑制剂化合物3f也证明可降低野生型小鼠总胆固醇水平；使用疫苗（如靶向PBSK的病毒样颗粒-肽疫苗）接种治疗等等。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
