PBX1转录因子功能的综述
摘要： 来自三氨基酸环延伸家族的同源结构域转录因子pbx1，在胚胎发育、造血以及肿瘤发展过程中都扮演了重要角色，是细胞中进行正常的生物学功能, 机体生长和发育不可缺少的一类先锋转录因子。因此，本文针对pbx1在（一）器官发育及细胞分化、（二）癌症治疗，这两方面进行讨论综述。
关键词：pbx1、先锋转录因子、癌症、器官发育
先锋转录因子PBX1
先锋转录因子在基因激活之前就与染色质靶位点结合，从而增强该位点其他蛋白质与染色质的相互作用，最终决定细胞命运调控器官发育。来自三氨基酸环延伸家族的同源结构域转录因子Pbx1就具备该能力。Pbx1由430个氨基酸构成9个外显子和8个内含子，同源盒基因均含有一个共同的180 bp的高度保守序列, 位于靠近3′端的分散的外显子上, 称为同源盒，同源盒编码60个氨基酸的同源结构域[1]。PBX1同源结构域的C-末端为同源盒蛋白HOX的协同效应序列, 从而稳定由PBX1、HOX及DNA形成的三元络合物，同源结构域的N-末端为蛋白质相互作用区。
器官发育及细胞分化
神经细胞的发育过程中Pbx1起到了调节作用[2]，神经元的发育是一个漫长的过程，它始于祖细胞的形成，并以成熟神经元的产生告终，许多转录因子在这一过程中不断表达同一种转录因子也进行多样的差异性剪接。PBX1的7号外显子在小鼠神经元祖细胞和人类前脑发育的最早阶段由于选择性剪接被去除，但在大脑发育过程中逐渐被留存下来，在皮质神经发生末期起到重要作用。在嗅球成体神经发生中，转录因子Pbx1控制祖细胞的神经发生和迁移的神经母细胞的存活。在分化后期，Pbx1也作为神经元分化命运的终端选择器[3] 广泛用于激活神经元亚型特异性功能所必需的多个基因的表达 ，中间神经元的多巴胺和gamma;-氨基丁酸代谢被PBX1阻遏，从而抑制替代性中间神经元细胞的发生。Pbx1同样促进免疫细胞的成熟，其DNA结合域的天冬酰胺残基N286控制了Pbx1与Nfil3启动子的结合并且直接上调Nfil3的表达，促进自然杀伤细胞细的早期发育[4]。不同转录因子的相互作用扩大了pbx的调控范围，与淋巴增强子结合因子1(LEF1)相互作用来促进 Wnt 靶标的转录使 Wnt 靶标启动子中的组蛋白H3赖氨酸56乙酰化[5]，导致关节软骨的退化。Pbx作为先锋转录因子与HOX转录因子共同参与了子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的细胞周期调节，介导胚胎种植的多个环节,包括子宫内膜容受性的建立、胚胎的定位及黏附、胞饮突形成、蜕膜化、血管通透性调节[6]。
Pbx1基因敲除小鼠中轴骨骼形态有更多的异常，包括腰椎缺失,骶椎融合，脊椎背表面裂缝发生率明显高于野生型小鼠[7]。因此Pbx1基因影响小鼠脊柱的发育,对维持脊柱骨正常形态具有重要作用。
PBX1过表达会促进小鼠黑色素瘤细胞增殖,加快细胞周期转化，引起细胞的迁移,加速单细胞的克隆形成及小鼠体内成瘤,促进肿瘤干细胞标志物表达。并且可以重编程小鼠黑色素瘤细胞B16为黑色素瘤干细胞样细胞。体细胞中PBX1过表达激活NANOG启动子及AKT/GSK3beta;/beta;-catenin信号通路，上调体细胞重编程晚期NANOG的表达。激活AKT/GSK3beta;/beta;-catenin后可以减少重编程早期由线粒体介导的细胞凋亡[8],并提高体细胞重编程效率。过表达PBX1可使人皮肤黑色素细胞的P21表达下调,E2F、CyclinD1表达上调，P21表达下调,CyclinE1、CDK2表达上调从而上调磷酸化ERK、影响细胞周期相关蛋白促进人皮肤黑色素（干）细胞增殖[9]。毛囊间充质干细胞中PBX1过表达能够减轻活性氧 (ROS)介导的DNA损伤来减弱衰老和凋亡。尽管干细胞发展出复杂的 DNA 修复系统，但当内在和外在损伤超过 DNA 修复能力时，细胞衰老和与年龄相关的疾病不可避免地发生。 因此，预防和缓解DNA损伤是一种替代DNA修复的方法，可以减缓干细胞衰老和预防与年龄相关的疾病。这正是PBX1带来的新思路。
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