文献综述（或调研报告）：
一、概述
近年来，恶性肿瘤的发病率越来越高，人类一直在探索各种方式来攻克癌症，但临床上对癌症的治疗依旧面临巨大的挑战[1]。随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的迅速发展和交叉渗透，肿瘤生物治疗的研究和临床应用都取得了显著进步，并逐渐成为了继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，其中肿瘤免疫治疗技术尤为突出。肿瘤免疫治疗的策略不同于传统的基于直接清除癌细胞的治疗手段，而是通过激发或调动机体的免疫系统，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。比如，利用各种肿瘤疫苗刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫；通过免疫靶点药物激活或增强免疫系统；使用过继性免疫细胞直接提供大量的活化免疫细胞来增强免疫系统功能等等。研究表明，这些方法配合传统治疗手段可以显著提升临床治疗效果，特别是近两年嵌合抗原受体T细胞（CAR- T）免疫治疗技术取得了突破性进展[2-4]，使人们点燃了治愈癌症的希望之火。 CAR-T细胞是通过基因工程手段在体外使T细胞表达能够特异性识别肿瘤细胞且同时能活化T细胞细胞毒性作用的嵌合受体细胞，CAR-T细胞疗法即从患者自身血液中收集T细胞，并对其进行处理，使T细胞表达为CAR-T细胞，在体外使CAR-T细胞扩增后回输到患者体内，特异性高效率地杀死肿瘤细胞。
PD1/PDL1免疫检查点抑制剂就是通过外源性补充单抗类药物，阻断PD1/PDL1免疫检查点通路，以解除肿瘤细胞的逃逸机制，帮助人体免疫系统恢复对于肿瘤细胞的监视和杀伤能力。
T细胞疗法对肿瘤具有杀伤性强、快速精准的特性，免疫检查点阻断技术具有解除免疫抑制、防止肿瘤通过免疫逃逸复发和转移的特性，如果两者有机结合、优势互补，势必会比单独使用作用更强、效果更好。
二、研究进展
1、早前PDL1相关单抗药物已获批上市，并在治疗膀胱癌、非小细胞肺癌等癌症方面，取得预期效果。最近有文献报道，改造后的CAR-T细胞，分泌anti-PD-1scfv，可以跟PD-1蛋白相结合，与传统CAR-T相比较，产生了更好的治疗效果。[5]
2、T细胞和抗原呈递细胞（APC）之间受体和配体的相互作用是传递信号以控制T细胞生长，分化，耐受和死亡的非常早期的事件。最近的研究很多都建立在涉及B7-H1，B7-DC一种新的分子途径的T细胞调控关键作用，以及它们的受体PD-1。研究结果支持B7-H1 / PD-1相互作用是维持T细胞无反应性所必需的，并且阻断这种相互作用可以破坏T细胞无反应性。已有研究表明肿瘤细胞可以使用这种机制来逃避免疫破坏。文献研究结果表明，B7-H1 / PD-1相互作用的封锁，保护新招募的未成熟T细胞诱导无能，这反过来将增强针对癌症的免疫力。最近的几项研究表明，长期暴露于病毒抗原的CD8 T细胞诱导了一种低反应状态，称为衰竭，且其中T细胞表达高水平的PD-1，而通过mAb阻断B7-H1 / PD-1相互作用逆转了T细胞衰竭。[6]
3、目前国际上关于PD1/PDL1免疫药物共上市六款，分别是Pembrolizumab（Keytruda）、Nivolumab（Opdivo）、Avelumab（Bavencio）、Atezolizumab（Tecentriq）、Durvalumab（Imfinzi）和cemiplimab（Libtayo）。[7]国内的市场处于2款进口药物已经上市，同时，30余家药企参与该领域的竞争，其中4家已向国家药品监督管理局提交PD-1抗体的上市申请，分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗，除君实的特瑞普利申请的适应症为黑色素瘤外，其余三家申请的适应症均为非霍奇金淋巴瘤。除此之外，还有18家正在进行临床、9家申报临床等待批准。可见，在该领域的竞争是非常激烈的。[8]
参考文献
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