- 文献综述（或调研报告）：
基于藤黄酸的低温光热纳米诊疗试剂文献综述
摘要:光热治疗通常利用光热试剂使光能转变为热能，产生高温（gt;50oC）从而杀伤肿瘤细胞。然而高温不可避免地引起对周围正常组织的损伤和破坏，限制了光热治疗的利用和发展。本课题应用藤黄酸抑制热休克蛋白分子表达的特性，利用具有高光热转换效率的光热试剂IR825，设计出具有高效靶向性和良好效果的纳米诊疗试剂，能在相对较低的温度下实现肿瘤细胞的有效杀伤。通过光毒性检测，流式细胞仪分析和共聚焦显微成像等技术方法研究所制备试剂的跨膜机制、内吞过程和凋亡机制。
关键词：藤黄酸 低温光热 热休克蛋白 纳米诊疗试剂
目前临床上对于肿瘤治疗方法主要有手术切除、化学药物治疗和放射治疗。但是，手术切除对机体造成极大的创伤，且无法用于多发远处转移的晚期恶性肿瘤；化疗和放射治疗缺乏特异性，易对正常组织和细胞造成损伤。随着科学的发展和技术的进步人们在癌症治疗方面取得了丰硕的成果，出现了许多新型的癌症治疗方法，如：光动力治疗、光热治疗、免疫治疗、基因治疗、靶向治疗以及协同治疗等，这些新方法具有许多独特的优势。
迄今为止，人们对光热疗法进行了广泛的探索，取得了一定的成效。光热疗法通常利用光热试剂尤其是近红外光吸收剂[1]，如花青染料，氧化石墨烯和金纳米粒子等产生高温来实现肿瘤光热消融的目的[2, 3]。近红外光触发的光热疗法具有微创性，良好的穿透性以及极大的治疗特异性[4]。为了实现肿瘤的完全消除，通常需要肿瘤区域附近温度达到50oC以上才能实现[5]。光热效应通过高温热疗能有效提升抗癌效率，但是高温也可能损伤肿瘤周围正常的细胞和组织[6]，而且肿瘤细胞能够激活它们的抗细胞凋亡和细胞保护途径使它们难以被消灭，光的有限组织穿透使得递送到肿瘤内部或深部肿瘤的热量不足，这可能无法完全消除所有肿瘤细胞，导致光热治疗后肿瘤的存活和扩散[7]。例如在光照射下肿瘤细胞的热休克反应能增加肿瘤细胞的热耐受性，使其在高温下也不易杀死[7, 8]。一般来说，热休克反应可以极大地引起热休克蛋白（HSP）的过度表达，如HSP70和HSP90。HSP90作为一种调节许多蛋白稳定性和功能的分子伴侣分子，能够稳定许多重要的致癌蛋白，如蛋白激酶B，丝裂原活化蛋白激酶等，从而导致抗细胞凋亡和肿瘤生长[9]。已经开发了几种热休克蛋白抑制剂来降低热疗中由各种刺激（例如磁场和超声）引起的细胞热耐受性[10]。例如，研究发现磁性的Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒通过凝胶达那霉素可以有效地克服温热条件下细胞的热耐受性，这表明它极有可能改进高温诱导的抗癌效率[11]。通过抑制过度表达的HSP90可能是克服肿瘤热耐受性，实现光热治疗效率最大化极具潜力的策略[12]。
人们在分子靶向治疗方面进行了不懈的探索。分子靶向治疗极有希望实现特异性癌症治疗，其副作用小，通常利用特定的分子抑制剂与在肿瘤细胞中过表达的药物靶标如HSP90和表皮生长因子受体的相互作用。藤黄酸作为热休克蛋白HSP90的天然抑制剂，可有效靶向到HSP90，降低肿瘤细胞的热耐受性从而导致不同的细胞凋亡以实现分子靶向治疗的目的[13]。因此，使用藤黄酸抑制肿瘤细胞中过表达的热休克蛋白HSP90可克服肿瘤细胞热耐受性，实现在低温下杀伤肿瘤细胞的目的。
肿瘤的协同治疗被认为是一种很有前景的癌症治疗方法，可以在减少治疗副作用的基础上最大化的提高抗癌效率。协同治疗通过多种治疗手段的细胞损伤机制提高抗癌效果，且两种或多种治疗方法之间还可能产生一定的促进作用，极大地增强抗癌效率。近年来，人们在联合治疗策略方面做了很多的尝试，通过将光热治疗与化疗、光动力疗法、基因疗法或免疫疗法等其他治疗方式相结合[14]，以获得更好的抗癌效果。光热治疗和光诱导药物释放的协同作用有新的突破，它们的协同作用在最大限度地提高肿瘤治疗效果方面发挥着关键作用，例如，花青染料的光热效果可以通过光诱导药物释放或细胞质药物转运增强化疗功效。光热效应也能抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1）的表达，以减少对耐药A549细胞产生协同细胞毒性的Pt（IV）的外排[15]。结合基因治疗，光热治疗能够促进细胞质基因传递的内体逃逸。不幸的是，所有这些协同效应几乎都是由光热治疗引起的，它们对其他方式如化疗仅具有单向协同作用。此外，大多数报道的诊断纳米剂含有不可降解的成分和或需要复杂的设计，这严重阻碍了他们的临床应用[16]。许多纳米药物在肿瘤中显示出特别低的保留性并且高肝脏积聚，严重影响其抗癌功效。在协同纳米颗粒的设计中如何以相互有利的方式促进光热治疗和其他治疗方式共同发挥抗癌作用仍然存在挑战。
本课题拟打算以藤黄酸和dc-IR825为原料，通过自组装制备了一种纳米试剂，可以实现近红外光照射下的低温光热和化疗协同作用，高效杀伤肿瘤。光热剂dc-IR825既有较好的光热转换效率，又能作为荧光成像探针观察药在细胞内的分布。藤黄酸能抑制肿瘤细胞热休克蛋白的表达，降低肿瘤细胞的热热耐受性，使肿瘤细胞在较低温度下就损伤或者死亡。同时藤黄酸还有一定的化疗功效，两者的协同作用能显著提高治疗效果。此外与传统相比，近红外光激发具有更深的组织穿透性。该试剂还具有良好的细胞摄取，较高的肿瘤聚集，血液滞留时间长等优点。
参考文献：
[1] Shen G Z, Xing R R, Zhang N, Chen C J, Ma G H, Yan X H. Interfacial cohesion and assembly of bioadhesive molecules for design of long-term stable hydrophobic nanodrugs toward effective anticancer therapy[J]. ACS Nano, 2016, 10(6): 5720–5729.
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