PD-1/PD-L1通路拮抗肽P-F4的结构优化和改造文献综述

 2022-12-02 20:19:35

一、文献综述

免疫治疗改变了治疗癌症的方式，成为肿瘤学研究的焦点。与传统的化疗、放疗等癌症治疗相比，免疫治疗不是直接杀死肿瘤细胞，而是通过刺激人体免疫系统增强肿瘤特异性免疫反应[1]。免疫检查点抑制剂法(Immune checkpoint inhibitor, ICI)是一种新兴的免疫疗法，在治疗癌症方面取得了巨大突破。肿瘤细胞往往能通过表达一些免疫共抑制分子以逃脱免疫系统的监视，因此通过使用阻断剂阻断抑制性检查点，即可重新激活免疫系统，恢复机体抗肿瘤效应[2]。

PD-1/PD-L1是一条代表性的免疫检查点通路，PD-L1属于B7家族，由290个氨基酸残基组成，是Ⅰ型跨膜蛋白，广泛表达于肿瘤微环境中的多种细胞中，其胞外N-末端结构存在一个免疫球蛋白超家族结构域（lgV结构域）[3]。PD-1为CD28超家族成员，由288个氨基酸残基组成，分子量约为50-55 kDa，是外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调控因子，属于Ⅰ型跨膜蛋白，包括五个结构区：信号肽序列区，lgV结构域，约22aa的茎stalk结构，跨膜结构域，以及约95aa的胞内结构域。胞内结构域包括两部分：免疫受体酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor tyrosine based inhibition motif,ITIM）和免疫受体酪氨酸激活基序（Immunoreceptor tyrosine based switch motif,ITSM）[4]。PD-1的胞外区lgV结构域与PD-L1的lgV结构域相互作用，使PD-1胞内的ITIMs和ITSMs结构域磷酸化[5]，激活酪氨酸磷酸酶SHP-2后抑制PI3K/AKT和Ras/MAPK/ERK信号通路，从而抑制T细胞[6-8]。

肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1通路，向T细胞发出抑制性信号。导致T细胞反应抑制和细胞毒性T细胞功能障碍，从而利用该通路逃避免疫监视[9]。免疫检查点抑制剂可以阻断免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答，达到抗肿瘤作用[10]。目前阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体已取得很大进展，展现了良好的临床疗效，但仍有一些不可避免的缺点，如组织和肿瘤穿透受限、半衰期长、免疫原性和生产昂贵[11]。因此，发展基于PD-1/PD-L1信号通路的非单克隆抗体治疗迫在眉睫。与单抗相比，小分子药物存在高稳定性、膜通透性和非免疫原性等显著优势[12]。但PD-1与PD-L1为典型的蛋白质-蛋白质之间相互作用（Protein-protein interactions,PPIs），相互作用面大且平坦，并具有高度可变的特征[13]，小分子化合物很难充分阻断该信号通路。

多肽类抑制剂具有抗体和小分子的双重优势，相比小分子多肽更容易阻断受体与配体结合，同时具有与抗体媲美的亲和力与特异性。但是经典的多肽结构对体内蛋白酶的稳定性较差,进入体内很快会被降解；此外，大多生物活性肽生物利用度比较差，无法口服，需要通过改变剂型进而研发获取适合的给药途径。基于以上这些因素，需要对活性肽进行结构修饰与化学改造[14]。根据是否对肽链骨架进行修饰，可将修饰策略分为两类：一类是针对肽链骨架的改造，包括非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰等；另一类是在多肽骨架不变的基础上，引入其他基团进行结构优化和性能改造，包括高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰、蛋白融合策略、胆固醇修饰等[15]。通过综合运用这些先导化合物结构修饰策略，能够显著提高多肽类化合物的成药性。

多肽抑制剂是抗体药物的必要补充和具有潜力的替代品，通过改造使其成功开发可解决抗体药物的缺陷和不足，使更多癌症患者受益。

参考文献

  1. O.J. Finn, Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer, Ann. Oncol. 23 (Suppl 8) (2012) ⅷ6-9.
  2. D.M. Pardoll, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nat. Rev. Canc. 12 (2012) 252-264.
  3. M.E. Keir, M.J. Butte, G.J. Freeman, A.H. Sharpe, PD-1 and its ligands in tolerance and immunity, Annu. Rev. Immunol. 26 (2008) 677-704.
  4. K.C. Ohaegbulam, A. Assal, E. Lazar-Molnar, Y. Yao, X. Zang, Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway, Trends Mol. Med. 21 (2015) 24-33.
  5. J.M. Chemnitz, R.V. Parry, K.E. Nichols, C.H. June, J.L. Riley, SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation, J. Immunol. 173 (2004) 945-954.
  6. A.H. Sharpe, K.E. Pauken, The diverse functions of the PD1 inhibitory

pathway, Nat. Rev. Immunol. 18 (2018) 153-167.

[7] E. Hui, J. Cheung, J. Zhu, X. Su, M.J. Taylor, H.A. Wallweber, D.K. Sasmal, J. Huang, J.M. Kim, I. Mellman, R.D. Vale, T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition, Science (New York, N.Y.) 355 (2017) 1428-1433.

[8] N. Patsoukis, J. Brown, V. Petkova, F. Liu, L. Li, V.A. Boussiotis, Selective effects of PD-1 on Akt and Ras pathways regulate molecular components of the cell cycle and inhibit T cell proliferation, Sci. Signal. 5 (2012) ra46.

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