抗肺纤维化药物尼达尼布的合成及工艺优化
特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis ，IPF)，又称为隐源性致纤维化性肺泡炎( cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)，是一种进展性、致死性的肺瘢痕纤维化性疾病，以弥漫性肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管内皮增生以及肺间质纤维化为主要病理特征，年龄、遗传、环境、胃食管反流、感染、自身免疫性疾病等因素均可能对ＩＰＦ的发病产生影响。IPF具有普通型间质性肺炎( usual interstitia l pneumonia, UIP) 的组织病理学特征, 显示以下特点: 弥漫性肺间质纤维化伴随轻度炎症, 成纤维细胞灶( fibroblastic foci) 与正常肺组织并存, 细胞外基质( extra cellular matrix, ECM ) 的大量增生和沉积, 蜂窝组织形成[1-2]。IPF 目前较常见的临床表现是慢性进行性呼吸困难、刺激性干咳、口唇紫绀、杵状指、肺部听诊大部分有爆裂音，病情一般持续恶化，最终因呼吸衰竭而死亡。早期诊断困难，病情呈不可逆进展，且易合并其他疾病，目前尚无有效治疗措施，预后极差[3]。疾病的发病年龄平均66 岁，显示男性发病率稍高，10万人中有14 到42.7人发病，诊断后的中位生存率在2. 8 ~4. 2 年，5年生存率接近20%，甚至比某些癌症更具有致死性。
目前IPF 主要治疗药物有糖皮质激素、细胞毒药物、白三烯药物及抗纤维化药物等，但没有任何一种药物可以逆转IPF 的纤维化过程。2011 年IPF 诊疗指南[4]通过提问投票的方式，提出目前强烈推荐的是长期氧疗及肺移植，但由于肺移植供体少、费用昂贵且存在免疫排斥反应，尚无法广泛推行；稍弱推荐是适用于大多数IPF 患者的肺康复训练; 不推荐但少数患者可试用的有糖皮质激素联合乙酰半胱氨酸联合硫唑嘌呤、单用乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气，强烈不推荐的有单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素联合免疫抑制剂、波生坦、依那西普。糖皮质激素被认为对大多数病例可停止症状进展或改善症状，但对于弥漫性肺纤维化疗效可能不明显[5]。以上IPF传统药物治疗效果不佳且毒副作用明显，因此，研究出新型抗纤维化药物是广大医药工作者当前面临的巨大挑战。
IPF的病因及发病机制尚不明确，该方面的研究已成为学者关注的热点之一，越来越多新的治疗靶点被发现，如转化生长因子 - beta; ( T G F - beta; )、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）、白细胞介素（IL）、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子( HGF)、血小板衍生因子( PDGF)等，针对这些靶点的治疗药物也相继进入临床试验阶段。
美国FDA 于2014 年10 月15 日批准勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim） 公司的Nintedanib（参考译名：尼达尼布，商品名：Ofev）胶囊上市，用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF）。Nintedanib 为小分子药，可抑制多种酪氨酸激酶（RTK） 和非酪氨酸激酶受体（nRTK）。
Nintedanib 可抑制的RTK 受体包括血小板源性生长因子受体（PDGFR）-alpha; 和PDGFR-beta;、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3、血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、Fms 样酪氨酸激酶3（FLT3）。其中FGFR，PDGFR，VEGFR 与IPF 发病机制有关。Nintedanib 与以上受体的三磷酸腺苷竞争性结合，阻滞对成纤维母细胞增殖、迁徙、转化至关重要的细胞内信号。成纤维母细胞可能为IPF 病理学的重要机制。抑制FLT3 与nRTK 对IPF 的作用尚不明确[6]。其结构式如下：
此药物临床应用广泛，可用于结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤治疗，对晚期非小细胞肺癌（NSCLC)以及特发性肺间质纤维化（IPF）均有很好的疗效。两项总共纳入1066名患者、为期52周的INPULSIS研究评价了尼达尼布用于治疗IPF的疗效和安全性。结果显示，尼达尼布相较于安慰剂可显著减少FVC的年下降率达到大约50%。INPULSIS-2研究中的两项关键性的次要终点也均被达到。与安慰剂治疗组患者相比，尼达尼布治疗组患者的生活质量恶化程度获得了显著减少、首次出现急性加重的风险也获得显著降低[7]。
Nintedanib 最常见的不良反应为腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝酶升高、食欲下降、头痛、体质量降低、高血压，减轻其不良反应和毒副作用也是目前医药工作者应当考虑的问题。
Nintedanib用于IPF 的有效性通过1 项Ⅱ 期临床试验和2 项Ⅲ期临床试验评估，目前处于IPF的Ⅲ期临床试验中。以下是其合成路线图：
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