开题报告内容：
新型Hsp90碳端抑制剂的合成与评价
[研究的主要目的和意义]
分子伴侣蛋白广泛存在于原核生物和真核生物细胞内，不仅可以调节处于应激状态下细胞的生理功能，而且在蛋白折叠、蛋白定位、维持蛋白构象等方面也起着重要作用。热激蛋白（heat shock protein，Hsp）90 是细胞内最重要的分子伴侣蛋白，它约占细胞总蛋白量的1％～2％，在维持细胞内蛋白的稳定构象与正常功能中起着重要作用。Hsp90 的底物蛋白（client proteins）多是细胞内信号转导通路的关键蛋白成分，与肿瘤的发生、发展密切相关[1]。
众多研究表明，Hsp90 与其底物蛋白之间的相互作用还需要一些辅助伴侣分子（co-chaperones） 的参与， 如Hsp70、Hop、Cdc37、p23 等[2]。在所有辅助伴侣分子中，细胞分裂周期蛋白（celldivision cycle protein，Cdc）Cdc37 可以特异性地介导多种蛋白激酶与Hsp90 的结合[3]，这些蛋白激酶在细胞周期、信号转导和基因表达中都起着重要的作用。
Cdc37 最初是在芽殖酵母中被发现的。研究表明，人的Cdc37 蛋白只包含378个氨基酸残基，在氨基酸序列上与酵母的只有20％的同源性，其中在N 端的50个氨基酸残基序列高度保守[4]。Cdc37 可以特异性地募集蛋白激酶结合到Hsp90 上形成的分子伴侣复合体，参与维持激酶蛋白的稳定和正常功能。
目前已知的大多数Hsp90与蛋白激酶之间的相互作用都依赖于Cdc37。Cdc37的N 端可以和蛋白激酶相互作用，而其M端可以和Hsp90相互作用。因此，Cdc37可以作为一个接头蛋白或支架蛋白来特异性地募集蛋白激酶与Hsp90 结合。Cdc37 与Hsp90 的结合可诱导Hsp90 的ATP 酶结构域发生构象变化，将Hsp90锁定在一种使C 端的催化中心不能与N 端结合的ATP 的gamma; 位磷酸基团相互作用的构象，从而抑制Hsp90 的ATP 酶活性[5]。
通过大量的文献总结我们发现，Cdc37作为辅助伴侣分子，可以特异性地将多种蛋白激酶募集到Hsp90上，以促进它们进行正确的折叠。由于这些蛋白激酶参与了信号转导、细胞周期、细胞生存和增殖等生命活动，因此，Cdc37 的异常表达与肿瘤的发生、进展相关。肿瘤细胞内大多数生长信号通路的活性依赖于以Hsp90 为基础的分子伴侣复合体，因此，以分子伴侣复合体作为药物靶点，比选择性地抑制某一个癌基因的活性具有更大的优势。
目前Hsp90 的功能抑制剂主要分为2 类，一类是以格尔德霉素（geldanamycin，GA）为代表的小分子化合物，它们能够直接与Hsp90结合，抑制其ATP 酶活性，从而阻断其分子伴侣活性，诱导底物蛋白经泛素蛋白酶体通路降解[6]；另一类是以FK228、LAQ824 为代表的组蛋白去乙酰化酶HDAC）抑制剂，它们能够通过抑制HDAC6 的活性， 使Hsp90 发生乙酰化修饰，间接地抑制Hsp90的分子伴侣活性，诱导底物蛋白降解[7]。实验证明，抑制辅助伴侣分子的活性也可以导致分子伴侣复合体的功能失调。采用RNA 干扰的方法抑制Cdc37 的表达后， 细胞内多条信号通路的活性受到抑制，导致前列腺癌细胞不可逆的生长停滞。同时抑制Cdc37 和Hsp90 的活性，能够对细胞产生更大的毒性效应，研究结果为前列腺癌的治疗提供了新的策略[8]。
尽管Cdc37 蛋白已经被发现20 多年了，但对于其生物学功能的了解还远远不够。目前，关于Cdc37 蛋白作为多种蛋白激酶的分子伴侣的功能研究是一个很好的突破口。未来的研究应该更加深入地探讨Cdc37 行使其分子伴侣活性的作用机制， 并阐明Cdc37 在细胞生命活动中的其他功能。由于Cdc37 只在肿瘤组织中高表达，因此，靶向Cdc37 的临床治疗可以作为抑制Hsp90 功能的一个替代策略，而且特异性更好，为临床治疗肿瘤，特别是目前缺少有效疗法的雄激素非依赖的前列腺癌提供了新的治疗策略，前景广阔。
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