开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
TK固体分散体的处方前研究和肠吸收实验
一、实验背景
人体正常的免疫系统能够识别并攻击外来异物(例如细菌、病毒等),从而维持身体处于健康状态。在机体识别过程中,通过人类主要组织相容性抗原(也称为移植抗原)来帮助免疫系统区分自己或非己,从而保证自身正常的组织器官不被破坏。移植抗原具有个体差异性,当一个外来的器官移植到患者体内,由于移植器官表达的移植抗原和患者的不同,免疫系统就会把它当作对人体有害的异物,从而发动严厉的攻击,于是产生了各种排斥反应,一般症状表现为发热,还有移植处的疼痛和移植器官的功能减退等反应,一般来说就是会引起身体一些不适的反应,所以服用一些抗排斥的药物是十分有必要的。
TK为一种强力的新型免疫抑制剂,属于大环内酯类抗生素,主要通过抑制白介素-2(L-2)的释放,全面抑制T淋巴细胞的作用,较环孢素(CsA)强100倍。因而大大降低了临床使用剂量, 可降低原治疗费用 1/3 -1/2, 同时不良反应也会明显降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。但由于治疗窗狭窄, 它的用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整, 而且用药要个体化。近年来,作为肝、肾移植的一线用药,已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明,其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时TK在治疗特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等免疫性疾病中也发挥着积极的作用。
固体分散体作为一种载药系统,不仅可以增加难溶药物溶解度,还可以选择合适的载体达到控缓释药物溶出的效果。固体分散体是指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。药物与载体之间主要是通过微粉化、固体分散和粉状溶液或溶剂沉积等固体分散技术达到高度分散。
目前国内还没有国产或进口的TK固体分散体,系统研究并开发国产TK固体分散体很有意义。TK溶解性很差,在水中几乎不溶,易溶于乙腈和丙酮,在甲醇与乙醇中溶解,口服生物利用度差异很大。且TK的治疗指数低,过量可引起肝肾功能损害及神经系统障碍,还会强烈抑制自身免疫系统。因此本课题采用固体分散体制剂技术,将TK与适宜载体制备成固体分散体,使TK以微晶、无定形或分子形式分散于载体材料中,从而提高TK在水中的溶解性及生物利用度。
二、实验内容
本课题主要分为两部分:TK固体分散体的处方前研究和大鼠胃肠吸收实验。
2.1 TK固体分散体的处方前研究:
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