TK缓释片的处方工艺研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

TK缓释片的处方工艺研究

一、实验背景

人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，即移植排斥反应。器官移植排斥反应一般表现为发热还有移植处的疼痛和移植器官的功能减退等反应，一般来说就是会引起身体一些不适的反应，其实这也是一种正常的免疫现象。引起的不良反应有：心血管系统 - 经常性：高血压；偶发生：心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）；罕见性：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢。免疫抑制排斥反应是免疫应答引起，所以免疫抑制就应该是一项有效的预防措施。在国内外同种异体移植的临床实践中，都采用 不同方式的免疫抑制，取得明显的成效。最常见的方法是使用免疫抑制剂。

TK属于大环内酯类抗生素，是一种高度有效的新型免疫抑制剂，可用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，也用来治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。在分子水平，TK的效应是通过结合到一种胞质蛋白（FKBP12）上进行调控，这种蛋白会导致化合物的细胞内聚集。FKBP12-TK复合体会特异性地，竞争性地结合到磷酸酶上并对它进行抑制，从而导致依赖于钙离子的T细胞信号转导通路的抑制，因此阻止一组离散的细胞因子基因的转录。特别地，TK抑制细胞毒性淋巴细胞的形成，这种细胞是移植排斥发生的主要原因。TK抑制T细胞的激活以及依赖B细胞的辅助T细胞的增殖，还有淋巴因子的形成（例如白细胞介素-2，-3和gamma;-干扰素）以及白细胞介素-2受体的表达。

缓控释制剂常分为骨架型缓释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型控释制剂三大类。而骨架型缓控释制剂的制备方法简单，应用最为广泛，按不同骨架材料可分为以下三大类：（1）亲水凝胶骨架型，特点是遇到水性介质，吸水膨胀形成凝胶屏障进而阻滞药物释放，常用的材料有海藻酸钠、羟丙甲纤维素、卡波姆等；（2）非溶蚀性骨架型，特点是由不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物材料制备，药物溶解通过骨架中极细孔径缓慢向外扩散，骨架几乎不变。常用的材料有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯等（3）生物溶蚀性骨架型，特点是材

料本身不溶解，但在体环境下可以逐渐溶蚀，药物可以通过孔道扩散和骨架溶蚀来扩散。常用的材料有蜂蜡、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯等。

由于TK药的处方前研究表明，它是白色晶体或结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。TK药是一种脂溶性药物, 在胃中溶解性不佳, 当与食物一起服用时, 其吸收率及吸收程度均会下降。口服给药的主要吸收部位在空肠和回肠, 其首过效应明显, TK的口服生物利用度为4%-89% ,个体差异较大, 有些患者口服后吸收迅速, 而另一些患者则吸收持续缓慢。另外，TK药治疗指数低，其使用剂量过大，可引起肝肾功能损害及神经系统障碍，还可强烈抑制自身免疫系统，使患者感染的危险性增大，这些都限制了TK药在临床的广泛应用。

因此本课题采用固体分散体制剂技术，将TK与适宜载体制备成固体分散体，使TK以微晶、无定形或分子形式分散于载体材料中，从而提高TK在水中的溶解性及生物利用度。同时再将固体分散体制成缓释片，对处方和制备工艺进行考察，通过单因素实验及正交设计，达到处方和制备工艺的最优组合，使制备方法合理简化，同时降低药物的释放速率，减少服药的次数，保证平稳的血药浓度。

二、实验内容

本实验课题的主要内容为TK缓释片的处方工艺研究。

TK缓释片的制备：首先通过对PVP、PEG、HPMC、泊洛沙姆等载体材料的筛选，制备TK固体分散体。通过溶出速率、扫描电子显微镜、差示扫描量热法、X射线衍射和红外光谱法等分析方法对所制备固体分散体进行验证和表征。然后采用单因素考察骨架材料、填充剂、稳定剂和润滑剂的种类和用量，然后按照正交实验设计筛选出最优处方，考察指标为缓释片的释放度、硬度和脆碎度等。根据最终得到的优化处方制备成缓释片，考察硬度、片形、释放装置、转速、介质pH等因素对释药曲线的影响，并对释药曲线进行方程拟合，探讨其释药机制。

三、参考文献

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