开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
随着人们生活方式和饮食习惯的改变，糖尿病已经成为了严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，患病人数逐年增加，而且发病率有着不断提高的趋势。据统计，全世界大约有3.66亿糖尿病患者，每7秒就可能有一位患者死亡[1]。胰岛素（Insulin）是治疗糖尿病的最有效的药物之一，尤其是1型糖尿病（Diabetes mellitus type 1）患者必须使用胰岛素进行治疗以维持生命和基本的生活需要[2]。目前胰岛素的给药方式一般为皮下注射，长期频繁的注射给药会给病人带来诸多不便：治疗费用高昂；不能很好地维持正常血糖水平，有时甚至会造成严重低血糖，对糖尿病的治疗及并发症的防治极为不利[3]；此外，药物注射部位可能会出现皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部不良反应，需要定期更换注射部位，这些不足给患者造成了极大的痛苦[4]。因此，胰岛素安全可靠的非注射途径给药体系的建立成为了时下的研究热点。
在非注射给药途径中，口服给药的方式较为简单方便，具有良好的顺应性，易于被患者接受；而且由于口服给药后胰岛素能在肝门静脉内有较高浓度，其他外周组织中的胰岛素浓度较低, 从而有望减轻目前胰岛素皮下注射所导致的不良反应，最为符合正常生理状态下胰岛素的分泌和代谢模式[5]，这大大降低了发生低血糖的风险和几率。但是，胰岛素是一种多肽类生物大分子药物，会迅速地被消化道内的各种酶水解失活；胃肠道上皮层表面的黏液层是一种带负电荷的复杂水凝胶网状结构, 能够与p H值在中性环境下带负电的胰岛素发生静电排斥作用, 阻碍胰岛素的穿透；肠上皮细胞间存在紧密连接会阻碍胰岛素分子通过细胞旁路途径穿过肠上皮细胞层；因为胰岛素是亲水性大分子, 难以穿过细胞膜, 所以难以通过跨细胞途径穿透肠上皮细胞层；此外，还受到肝脏的首过效应影响，种种原因致使胰岛素直接口服给药的生物利用度非常低[6]，几乎无效。虽然胰岛素的口服递送具有相当大的优势, 但是由于胰岛素的吸收存在上述的多重障碍, 至今仍未有产品在美国食品药品管理局 (FDA) 或原中国国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 成功注册[7]。
近年来各国科研人员开发研究了各种口服胰岛素制剂，目前已有若干制剂获准进入临床试验[8]，其中纳米粒子在改善口服胰岛素的生物利用度, 提高降血糖作用方面具有一定的优势：纳米粒子结构比较稳定, 可以在一定程度上保护胰岛素不被胃肠道中的消化酶降解[9]；纳米尺度的粒子能够快速穿透消化道的黏液层, 促进肠上皮细胞的内吞[10]；同时，纳米粒子具有缓控特性, 可使药物缓慢释放, 延长作用时间[9]。现有研究已积累了大量的纳米给药系统设计策略，可从优化高分子材料的性质, 优化纳米载体的表面电荷、粒径和形态等方面来更有效地实现胰岛素的口服递送[8]。
质量评价体系的构建是纳米递送系统研究的必备环节，以进行处方优化。质量评价体系中的体外释放度研究，是预测纳米制剂其体内行为、控制其质量的关键评价指标[11]。然而, 虽然已经有许多纳米给药系统的药物上市, 但却没有任何药典记载此类剂型的药物释放度的测定方法及评价其体内外相关性的标准。相比于其他制剂，纳米制剂具有粒径分布范围的不均一性、结构复杂性、可变形性等多种特殊性质[12]，这些决定了其体外释放度评价方法的复杂性。纳米给药系统药物体外释放度测定标准的建立能够为纳米给药系统药物更好地应用于临床诊断、治疗和预防人类疾病提供依据[13]，是亟需解决的问题。
胰岛素作为一种大分子蛋白类药物，分子量达5807.69（重组人胰岛素）[14]，结构不稳定，易于聚合成二聚体和六聚体，但是只有其单体才具有血糖调控活性。胰岛素单体外部亲水, 内部疏水，其内部的疏水相互作用较弱, 在室温下很难保持单体的生物活性结构。因此，对热极其敏感的胰岛素单体常会发生一系列的物理化学反应，包括聚合、变形、变性以及水解，甚至双硫键的氧化断裂等[15]。由于胰岛素单体在水溶液中不稳定，胰岛素制剂中胰岛素蛋白通常以六聚体的形式存在[16]，这又给其体外释放度方法的建立增加了难度。
综上所述，对于设计出合适的口服递送胰岛素纳米制剂，选择适宜的方法评价其体外释放度进而控制制剂质量具有极高的研究价值。
二、研究内容
本课题的研究内容主要包括以下三个方面：
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