结肠癌的免疫微环境研究文献综述

 2022-12-27 09:09:44

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

现状分析：

结肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率均居世界前列。近年来结肠癌在诊断技术,检查手段以及多学科综合治疗等方面取得了巨大进步,然而每年仍会有数百万的患者死亡。通过免疫分子学方面的研究，可获得一个很大的提示，即：肿瘤的免疫逃逸将成为结肠癌治疗的一个重要障碍。因此寻找新的生物标记物对于发展结肠癌的靶向治疗至关重要[1]。正常细胞恶变过程中调节细胞功能及生长的内源性因子,以及调控肿瘤进展和转移的外源性因素如局部浸润的免疫细胞、肿瘤细胞分泌的促炎因子及趋化因子等都会对肿瘤的发生及发展进行调控。研究发现肿瘤细胞分泌的某些细胞因子可参与调节特定的免疫细胞亚群的局部浸润，说明免疫微环境对肿瘤进展和预后有重要影响。

结肠癌发生转移是致使晚期结肠癌患者预后不良和导致死亡的主要原因之一。结肠癌细胞发生侵袭转移的分子机制一直是研究热点。在肿瘤细胞侵袭转移机制的多种假说中，上皮间充质转化（EMT）学说较为热门。该学说提出肿瘤细胞发生EMT后，侵袭转移能力增强。近年来，肿瘤微环境在肿瘤复发和转移的相关研究中日益受到重视。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages , TAM)是肿瘤微环境中浸润较早，数目较多的免疫细胞，也是微环境中细胞因子的主要来源。巨噬细胞可塑性强，在不同的细胞因子作用下可以分化为不同的亚型。不同类型的巨噬细胞对肿瘤细胞的作用不同。单核细胞定值于巨噬细胞后，分化成为未活化的巨噬细胞M0,根据其活化途径的不同，巨噬细胞可以分为两大类：M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞发挥诱发炎症反应、吞噬并杀伤肿瘤细胞的作用；M2亚型巨噬细胞则主要抑制炎症反应，并可促进肿瘤细胞增殖、促进血管新生[2]。以肿瘤相关巨噬细胞为主要代表的肿瘤微环境也参与了促进肿瘤细胞发生EMT的过程。微环境中的多种细胞因子可以诱导肿瘤细胞出现上皮间质化转变，而肿瘤细胞反过来亦可对其所处的微环境进行调控，以适应自身生存。这其中涉及多种细胞成分以及细胞因子，是一个复杂的调控网络。TAM 是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤微环境中的巨噬细胞可以通过分泌多种细胞因子，促进肿瘤细胞的增殖[3]、侵袭[4]、转移[5]，诱导新生血管的形成[6-7]，并且参与免疫抑制的过程。在结肠癌中，TAM 水平与结肠癌侵袭密切相关。通过了解肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用，揭示肿瘤中的免疫调控机制，则可以为改善化疗的临床效果、减少免疫耐受与副反应提供科学依据。因此，本实验需要探讨 TAM 促进结肠癌进展的机制，为结肠癌治疗提供新线索。

研究目的：

由于免疫微环境对结肠癌进展以及预后有重要影响，故而可通过寻找新的生物标记物优化结肠癌的靶向治疗；通过研究肿瘤微环境与免疫细胞的相互关系，有助进一步研究肿瘤的免疫应答机制，为寻找新的结肠癌治疗及相关靶点提供理论依据。

研究手段：

  1. 采用免疫组织化学和图像形态计量学分析的方法，对结肠癌活检组织和良性腺瘤息肉进行免疫细胞浸润和微血管密度的研究，结果可表明恶性肿瘤中免疫细胞浸润与微血管密度之间的相关性，以及高度恶性肿瘤与免疫细胞浸润的相关性。
  2. 通过检测共培养体系中不同激活状态的免疫细胞对细胞凋亡的和细胞周期的影响。
  3. 侵袭实验和划痕实验检测免疫细胞对结肠癌细胞侵袭和迁移的影响。

文献综述：

1.TAM 促进结肠癌血管的生成

肿瘤细胞的供血对肿瘤的发生和转移起着重要的作用，肿瘤血管生成是促进肿瘤发展的关键步骤。既往研究成果认为，肿瘤血管的生成仅由肿瘤细胞本身诱导[8]。但是近年来研究表明，TAM 也是调节肿瘤血管生成的主要参与者。肿瘤组织通过表达多种炎症因子将巨噬细胞募集至肿瘤组织内，巨噬细胞在多种因素的影响下，可极化为TAMs。TAMs可以增强肿瘤组织的增殖、侵袭和转移的能力，刺激血管生成并抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而促进结肠癌的进展[9]。

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