炎性细胞靶向的仿生纳米制剂用于治疗急性缺血性脑卒中文献综述

 2022-12-27 09:09:53

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景：

脑卒中又称中风、脑血管意外，是一种脑血液循环障碍性疾病，是由于脑部血管突然破裂或因脑部血管狭窄、阻塞导致脑供血不足而引发的一系列脑组织损伤。脑卒中是全球第三大致死原因，也是致残的主要原因，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。[1-2] 脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中缺血性脑卒中的发病率较高，约占脑卒中总数的80%。

缺血性脑卒中是由颈动脉和椎动脉狭窄或闭塞、脑部的血流量不足而引起的。脑功能依赖于血液循环中氧气和葡萄糖的持续输送，而大脑血液供应的中断会导致无法挽回的脑损伤。神经元比神经胶质细胞和血管细胞更脆弱，当暴露在缺氧缺血的环境中，神经元会迅速功能失调或死亡。根据脑血流量的大小，可将脑部病灶分为缺血核心区和缺血半暗带（ischemic penumber，IP）。缺血区域中心(缺血核心区)的血流最慢，损伤更快、更严重。在缺血半暗区，血流减少不足以导致能量衰竭，神经元受损程度较轻，存在一个从可逆性缺血到不可逆梗死的发展过程。[3] 在治疗时间窗内，采取合适的治疗措施，挽救可逆性缺血组织（半暗带），是缺血性脑卒中治疗的关键环节。利用组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）进行溶栓治疗是目前国内外公认的可以迅速恢复缺血半暗带区血液供应、重新挽救神经功能的积极有效的治疗方法。

研究发现，脑缺血后有相当部分的血管能自然再通或经溶栓治疗后恢复血流，但在恢复血液和氧气供应的过程中往往会出现再灌注损伤，大脑功能不但未能恢复，反而使缺血所致损伤进一步加重，甚至出现不可逆损伤，称为脑缺血-再灌注损伤。

脑缺血再灌注损伤的神经保护治疗得到了广泛研究，丁基苯酞（NBP）是我国自主研发的Ⅰ类化学新药，可以阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，减少缺血引起的脑损伤和神经元细胞死亡，改善脑血流，保护血脑屏障，有明显的抗脑缺血再灌注损伤和神经保护作用。[4-5] 但是由于血脑屏障的存在，药物不易到达作用部位，限制了丁基苯酞在脑缺血部位的富集，导致无法取得满意的治疗效果。基于此，本课题设想构建一种新型的载药系统，以实现药物在脑缺血部位的选择性富集，发挥抗脑缺血再灌注损伤和神经保护作用。

研究证实，脑缺血-再灌注过程中会产生剧烈的炎症反应，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的快速激活，以及循环炎症细胞在缺血脑区的浸润。[6] 炎症反应在脑缺血阶段即被激活，再灌注则显著加剧了脑缺血部位的炎症反应。同时，炎症反应在脑缺血-再灌注的损伤机制中也起着重要作用。炎症反应诱导炎症细胞的时间依赖性募集与活化，中性粒细胞通常是第一批被招募到炎症部位的白细胞，并且可浸润至脑卒中患者缺血半暗带脑实质区。中性粒细胞（neutrophils，NEs）是趋化性免疫细胞的一种，急性炎症的主要参与者之一。缺血区血液再灌注后中性粒细胞被各种细胞因子、炎症介质激活，激活的中性粒细胞在趋化因子和细胞间黏附因子的作用下向炎症部位聚集，黏附血管壁内皮细胞，最终跨血管壁进入脑缺血组织完成迁移过程。[7-9] 利用中性粒细胞对炎症部位趋向、浸润的特点，本课题组之前设计并构建了中性粒细胞介导的药物递送系统。利用中性粒细胞作为药物载体，与肿瘤术后切除部位释放炎症因子相结合，实现药物的靶向递送，在小鼠中成功地抑制了手术后胶质母细胞瘤的复发。[10] 研究表明，在炎症反应中，中性粒细胞在穿过活化血管内皮细胞的过程中，会发生极化现象，并通过PSGL-1与大量活化的血小板表面的P-选择素发生相互作用，使血小板粘附于激活的中性粒细胞表面。[11]

设计思路：

基于以上现有的研究和发现，本课题设计了荷载丁基苯酞（NBP）的血小板膜仿生聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒递药系统用于治疗急性缺血性脑卒中后的缺血-再灌注损伤。纳米粒进入血液后易被人体免疫系统中的网状内皮组织或单核吞噬细胞识别并清除，用仿生材料对纳米粒进行伪装，可以使纳米粒成为自体物质从而避开免疫系统的识别。通过将血小板膜与纳米粒结合，不仅能增加纳米粒的生物相容性，使其不易被免疫系统识别，延长体内循环时间，降低毒副作用，且能将血小板膜独特的生化功能与纳米粒结合起来，从而实现药物的靶向递送。[12-13] 设计思路如下，体外制备荷载了丁基苯酞（NBP）的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒，血小板膜包覆后，通过尾静脉注射的方式输至已建立大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型的小鼠体内。利用脑缺血-再灌注引发的急性炎症中中性粒细胞趋化、浸润脑缺血部位的特性，以及血小板辅助炎性中性粒细胞穿血管内皮并且选择性地靶向炎性中性粒细胞的作用，使纳米粒随炎性中性粒细胞被招募至脑缺血部位，实现神经保护药物丁基苯酞在缺血部位的富集，达到治疗脑缺血再灌注损伤的目的。

实验内容：

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