海藻酸作为锰递送载体用于增强肿瘤放疗的探究文献综述

 2022-12-28 09:33:04

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．研究背景

癌症通过无法控制的细胞生长、并通过血管和淋巴入侵转移至其他组织器官，近年来其发病率逐年上升，逐步成为威胁人类健康安全的主要威胁之一，目前临床最常用的治疗手段为手术、放疗和化疗。大约60%的癌症患者接受放疗作为其治疗的一部分[1]，放疗主要通过诱导肿瘤细胞细胞核内的双链DNA断裂（DSB）造成损伤导致肿瘤细胞死亡[2]，除此之外局部放疗可以导致未辐射的肿瘤消退，即远端效应发生，说明放疗可以调节先天免疫系统和获得性免疫系统[3]，但是远端效应发生几率很低[4]，可能是由于放疗后释放的损伤相关分子模式和肿瘤特异性的抗原无法被免疫细胞有效的识别，免疫细胞无法有效的活化。

放疗会导致损伤的肿瘤DNA释放到细胞质中，cGAS作为胞质DNA感受器被激活，cGAS结合胞质内DNA产生第二信使，激活下游STING蛋白，诱导I型干扰素转录释放，引发机体的抗肿瘤免疫[5]，但是胞质中存在的DNA外切酶（Trex1）会检测并水解不正常出现在胞质中的DNA，导致DNA的含量低于cGAS-STING通路激活的阈值，无法有效产生抗肿瘤免疫[6]。在最近的研究中表明，二价锰离子（Mn2 ）可以通过增加DNA感受器cGAS和其下游蛋白STING的敏感性来增加细胞对病毒的防御能力[7]，Mn2 可以作为一个潜在的免疫激活剂，诱导I型干扰素和细胞因子的产生。Zhengfan Jiang团队研究发现锰盐可以作为免疫佐剂，同时诱导体液免疫和细胞免疫，激活毒性T细胞，胶体锰可以促进树突状细胞成熟和抗原特异性T细胞激活，并且对于灭火病毒、蛋白和肽段等抗原显示出辅助作用[8]。在前期的研究中，课题组已经证明瘤内注射Mn2 可以增效放疗，且发现Mn2 促进放疗损伤肿瘤细胞DNA诱导的cGAS-STING通路活化和IFN-beta;的产生存在时间依赖性，Mn2 与细胞共孵育的时间越长越能促进cGAS-STING通路的活化。这是由于细胞经过较长时间的有丝分裂后能够积累放疗诱导的DNA损伤形成微核释放在细胞质当中[8],所以需要采用一种缓释手段将Mn2 递送到放疗后的肿瘤中。

海藻酸钠（Alg）是一种天然高分子材料，其分子由beta;-D-甘露糖醛酸和alpha;-L-古洛糖醛酸按（1→4）键连接而成[9],具有良好的安全性，我们设计利用海藻酸钠来螯合Mn2 ，Mn2 与海藻酸钠结合形成凝胶的能力均远弱于Ca2 ，在体内钙离子将海藻酸锰（Alg-Mn）中的Mn2 置换出来达到缓释Mn2 的效果，以Alg-Mn为佐剂增效放疗诱导的远端效应。

二．拟研究的问题

本课题研究海藻酸钠作为锰递送载体的可能性，能否成为Mn2 缓释的理想载体，并评估其与放疗联合能否起到良好的抗肿瘤效果。

  1. 制备无菌海藻酸钠和海藻酸锰
  2. 评价游离Mn2 和Alg-Mn在体内的代谢、成胶和含量变化
  3. Alg-Mn联合放疗用于肿瘤治疗的研究
  4. 采用的研究方法

1. 制备无菌海藻酸钠和海藻酸锰

首先制备无菌4%海藻酸钠（v/v）溶液，与10mM MnCl2 1:1均匀混合，得到无菌Alg-Mn。

2. 评价游离Mn2 和Alg-Mn在体内的代谢、成胶和含量变化

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