川续断皂苷乙缓解对乙酰氨基酚引起的肝损伤的研究文献综述

 2022-12-28 09:40:45

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究问题

对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）在治疗范围内是一种安全的药物，但过量服用会导致急性肝损伤乃至肝衰竭。研究表明，APAP的代谢导致肝细胞中APAP蛋白加合物（APAP protein adduct，APAP-AD）的形成并引发线粒体功能障碍和细胞坏死，因此，及时清除APAP-AD和受损的线粒体以维持正常的线粒体功能是缓解肝损伤的关键因素。增强细胞自噬能有效抑制对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤，而唾液酸酶1（Neuraminidase-1，Neu1）能有效抑制溶酶体胞吐，同时也有文献表明忍冬提取物能抑制唾液酸酶的活性。本课题基于以上文献研究探讨忍冬提取物川续断皂苷乙缓解对乙酰氨基酚引起的肝损伤的作用机制。

二、研究手段

1.通过细胞实验证实川续断皂苷乙能有效抑制对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。

2.采用Western Blot等分子生物学手段研究相关蛋白的表达。

三、研究背景及综述

对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）是临床上常用的解热镇痛药。在治疗剂量范围内为有效安全的药物，但服用过量则会在人和动物身上造成严重的肝损伤甚至肝衰竭[1]。研究表明，约90%的APAP通过结合葡萄糖苷酸和硫酸盐形成无毒性的APAP-葡萄糖醛酸复合物和APAP-硫酸盐共轭形式，从肾脏排泄。较小一部分（5-10%）被肝细胞色素P450酶系（主要是Cyp2E1）氧化转化为高活性有毒的中间代谢物---对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinone，NAPQI），NAPQI进一步与还原性谷胱甘肽（Glutathione，GSH）结合形成硫醚氨酸，来消除NAPQI对细胞的毒性作用。然而，大剂量或长期服用对乙酰氨基酚会导致经结合作用的生物转化过程饱和，从而使 NAPQI 过度产生，耗尽肝细胞中还原性 GSH，而未结合的代谢毒物NAPQI与肝中的酶系或非酶系蛋白结合，形成对乙酰氨基酚与蛋白的加合物（APAP protein adduct，APAP-AD），损伤肝细胞。APAP-AD的形成也会导致氧化应激反应、钙超载，从而引起线粒体膜通透性转换( mitochondrial permeability transition，MPT) 。MPT可以导致线粒体肿胀、氧化磷酸化解耦联、电位下降、ATP水平降低、DNA 受损等，引起线粒体功能失常，进一步加重氧化应激和细胞毒性[2]。因此，及时清除细胞受损的线粒体和细胞内APAP-AD对缓解APAP诱导的肝损伤至关重要。

自噬存在于真核细胞，在生理状态下，降解自身成分，主要是损伤的细胞器和错误折叠的蛋白质，为细胞的其它生理活动提供原料和能量，以此合成新的生物大分子，维持内环境稳定[3]。根据被降解的细胞物质被运送到溶酶体内的途径不同，将自噬分为巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬。而我们通常所指的自噬指的是巨自噬。在细胞经受饥饿、能量缺乏、应激、药物或一些细胞因子刺激时，自噬被诱导。首先由一种特异性的双层膜结构包裹待降解的成分（如细胞质和细胞器）形成自噬小体，随后自噬小体和溶酶体融合形成自噬溶酶体，自噬小体内包裹的细胞质和细胞器成分被溶酶体分泌的各种酶降解成核苷酸、氨基酸、脂肪酸等小分子物质，这些小分子物质被细胞重新利用以合成大分子物质，这是自噬发生的基本过程[4]。自噬的发生与调节受到多种自噬调节基因的调节，其调节机制十分复杂。正常情况下，细胞内都存在一定水平的自噬现象来维持细胞内环境的动态平衡，自噬在调节细胞生存和凋亡、调节免疫、控制细胞衰老以及对神经系统病变和肿瘤都有非常重要的作用[5]。

LC3和p62是反应自噬水平最常用的蛋白。LC3是自噬小体膜上的蛋白，分为LC3Iota;和LC3Iota;Iota;两种亚型，自噬发生时，LC3Iota;经泛素化加工修饰，转变成LC3Iota;Iota;并积聚到自噬小体膜上，而p62作为自噬呈递蛋白，在自噬发生时先与待降解物质结合，随后呈递给自噬小体，最后于溶酶体一同被降解，因此，检测LC3Iota;Iota;的含量以及p62的降解水平可以直接反映体内自噬活性的高低。Ni等人的前期研究中，用APAP诱导GFP-LC3转基因小鼠急性肝损伤，免疫荧光显示自噬小体增加，说明在APAP诱导的急性肝损伤中自噬水平增加[6]。这为本课题进行下一步研究提供了很大的理论依据。

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