超高载胰岛素微球的药动药效学评价文献综述

 2022-12-29 14:08:33

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景

生物大分子药物已成为21世纪药物研发中最具发展前景的方向之一。该类药物在许多重大疾病治疗中取得了重要进展,但在体内递送和应用方面仍然存在很多待解决的问题，如体内外稳定性差易失活、分离纯化困难、免疫原性强、存在多晶型和多构象的复杂形态，难以有效跨越体内生物屏障等问题。这些问题导致生物大分子药物生物利用度低，难以充分发挥疗效，且容易引起免疫应激反应。如何最大程度地保留生物大分子药物的生物活性、增加其稳定性、降低其免疫原性并将其传递至靶组织及靶细胞，是实现生物大分子药物高效化传递亟待解决的关键问题[1]。

通过研制各种生物大分子药物新剂型,例如将治疗性生物大分子包裹在聚合物颗粒中形成微囊、微球、纳米粒等是一种实现缓控释的公认方法，在一定程度上也能够解决上述问题。但是也有许多难以攻克的挑战，例如低载药量，较差的包裹效率，蛋白质活性损失，实现工业化生产困难等这些都限制了临床应用。鉴于生物大分子药物的重要性，生物大分子药物体内高效递送系统的研究对于解决生物大分子药物目前存在的瓶颈问题并实现生物大分子药物产业化具有重大意义。构建高载药量、高效率、高活性的生物大分子药物高效递送系统将在生物大分子药物发展中具有不可或缺的地位[2]。

1.1载体及材料

缓释、控释和靶向制剂等一系列新剂型在医药领域如治疗和诊断疾病方面均显示出了很强的作用，微球制剂（粒径1~250mu;m）由于具有稳定、靶向、缓控释等特性，且制备工艺成熟，操作方法简单，近年来受到较多关注，有关微球技术应用于医药行业的报道也越来越多[3]。微球是指药物溶解分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球形或类球形实体的微粒分散体系[4]。根据制备微球的载体材料,主要分为天然高分子微球(如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖微球等)和合成聚合物微球(如聚乳酸、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球等)；还可分为生物降解型和非生物降解型；根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂[5]。

微球制剂一般制备成混悬剂供注射或口服用。当微球口服或者注射入皮下，肌内后，随着骨架材料的水解溶蚀，药物缓慢释放，在体内长时间地发挥疗效，改变了药物在体内的动力学，从而提高了药物的生物利用度，达到减少给药次数和给药剂量，降低药物毒副作用，提高药物在靶细胞中的有效浓度的目的。微球可以持续几周至几个月释放包封的药物，并且可以控制药物的释放行为[6]。微球的释药速率由聚合物的种类和浓度、微球所载药物在释放介质中的稳定性、溶解性、药物与微球的亲和力等因素共同决定[3]。微球与传统注射制剂相比具有如下优势:①可调节的药物释放控制并最大限度地减少体内药物浓度的波动;②平稳释药以减少药物暴露引起的副作用[7];③由于注射频率减少，患者顺应性良好。

微球的制备方法[8]主要有乳化-化学交联法、喷雾干燥法、液中干燥法(乳化-溶剂蒸发法)、相分离法、膜乳化法等。乳化交联法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点，交联得到微球；喷雾干燥法主要使用白蛋白作为材料，将药物分散在材料溶液中，并通过喷雾干燥将混合物喷入热气流中，用液滴干燥固化得到微球,但不适用于制备易高温变性的蛋白质多肽类药物，且更适合工业上大规模放大生产；溶剂蒸发法又称液中干燥法，是将药物溶解或者单分散在材料溶液中制成乳浊液，挥发溶剂分离得到微球[9]；相分离法又称凝聚法，是在药物与聚合物载体的混合物中加入凝聚剂使聚合物的溶解度突然降低，从而可从混合溶液中析出，并包裹在药物表面形成一层保护层，再使保护层固化后即可得到微球的方法[10]；膜乳化法是将分散相在外加压力作用下，通过微孔膜的膜孔形成乳滴，当乳滴达到一定大小时从膜表面完全脱离，进入到在膜表面的连续相中，稳定剂将乳滴吸附到一起，最终使乳滴固化形成微球，但成本较高，难以找到合适的膜材料[11]。因此，结合微流控技术，本课题决定采用液中干燥法来制备微球,制备方法简便快速，包封率高，重现性好[3]，且制备方法温和，能最大程度地保留蛋白多肽类药物活性，适合于实验室制备可控高效的微球制剂。

通过修饰葡聚糖的邻二醇得到的可酸降解、良好的生物相容性和良好的生物可降解性的聚合物乙缩醛右旋糖酐（AcDX），是一种pH敏感型材料。该生物相容性聚合物是通过用乙缩醛保护基团可逆地修饰右旋糖酐而制备的，其在有机溶剂中具有高度溶解性，但不溶于水。AcDX材料可制备具有优良表面光滑度均一尺寸分布的微球，具备有效载荷的定制释放动力学以及促进细胞内药物传递等优点[12]。药物所有有效载荷的释放动力学主要由外部AcDX基质的分解速率控制，这可防止药物在细胞外环境中过早暴露，从而仅允许药物在特定响应时释放。AcDX合成简单且降解具有可调性，降解的可调性是基于反应动力学和控制母体葡聚糖聚合物的分子量实现的[13]。AcDX良好的生物相容性表现在，它可以完全降解为完全生物相容的中性副产物，包括葡聚糖和非常低水平的醇和丙酮，都是体内常见的代谢副产物，这使得最大限度地避免了由于低pH引起的有效载荷的释放，也不会使周围环境在微球降解时受到损害[14]。这种改性葡聚糖聚合物与其他pH敏感聚合物的独特之处在于其高度可调的降解速率，这取决于其结构上两种不同类型的酸不稳定的缩醛基团(环基和无环基团)之间的比例[15]。体内存在的GOX可将葡萄糖转化为葡萄糖内酯，葡萄糖内酯被迅速水解为葡萄糖酸，因此当葡萄糖水平较高时，GOX会降低微环境的pH值，对pH敏感的AcDX的缩醛基团就会被裂解，使微球载体溶解，可实现按需释放包裹的胰岛素[16]。因此以上这些特性使AcDX比其他可利用的生物聚合物更适合胰岛素的输送应用，AcDX颗粒中包裹的胰岛素的释放速率也可以根据需要进行调整。

1.2研究技术及装置

微粒给药系统在许多疾病中具有巨大的潜力，然而，微粒给药系统从学术研究到临床实践的转化却十分缓慢。这种缓慢的转变可以归因于传统制备方法的多批次间重复性差和不足的生产率，难以产生均一稳定高效的药物制剂，且生产方法易造成多肽蛋白类药物的失活，以及缺乏与体内试验高度相关的微粒药物递送系统的快速筛选技术。这些问题可以通过微流控技术来解决。微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积(如注射器泵)或压力(如压力容器)的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，气体或液体在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴[17-19]。微流控技术在DDS的合成方面与传统的合成方法相比具有许多优点。①可控尺寸和形态:通过改变流速可以控制微球粒径。由于每个颗粒以相同的方式单独形成，可以生成粒径均一的微球［20-21]。②能生产多重乳剂，在各相通道内通入多相互不相溶的溶液使其在微通道内依次剪切并乳化，一层一层包覆从而形成分散的多重乳液［21-22]。③在放大过程中具有高度的重现性。大规模并行化可以大批量生产，同时保持固定的产品特性。④乳化、聚合和分析的过程容易结合［23-24］。⑤系统是封闭的，因此可以消除空气或氧气对药物的降解，同时容易进行无菌生产。因此与常规制备方法相比，微流控技术的上述特性使其所制备的乳剂质量更加均一稳定。

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