丹酚酸A抗慢性心力衰竭研究文献综述

 2022-12-29 14:20:19

一、拟研究或解决的问题

慢性心力衰竭是由多种原因引起的心脏结构和功能变化，具有左心室肥厚、射血分数降低等特征。是心肌缺血，动脉狭窄等大多数心血管疾病发展的终末阶段，已成为目前最大的健康威胁之一。心力衰竭的发病机制较为复杂，多由高血压、糖尿病等系统性疾病和肥大型心肌病、线粒体心肌病等心脏肌肉疾病引发。丹酚酸A是传统活血化瘀中药丹参Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma的主要活性成分之一，部分研究表明其具有治疗心力衰竭的作用，但其具体分子机制仍未被完全阐明。本课题拟基于小鼠慢性心力衰竭模型，考察丹酚酸A对心力衰竭心脏的改善作用，并对其作用机制展开初步研究。

二、采用的研究手段

通过查阅相关文献，了解心力衰竭的研究现状、发病机制以及丹酚酸A对心力衰竭的治疗作用来确定方法设计实验内容并进行测定。

  1. 动物造模 本研究采用结扎冠状动脉左前降支建立小鼠心力衰竭模型。
  2. 实验分组和给药 取造模成功小鼠分组给予药物干预。
  3. 实验数据获取及分析 通过心脏功能学、解剖学、病理学及血清学等多个方面，观察药物对慢性心力衰竭小鼠是否具有心脏保护作用，并通过细胞实验研究其可能的作用机制。

三、文献综述

心力衰竭（HF）是由于任何心脏结构或功能异常引起心室充盈和（或）射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力，以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。在慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰的症状、体征则称为慢性心力衰竭（CHF）[11]。心衰是大多数心血管疾病的终末阶段，发病率和病死率较高，其治疗时间长、疗效不明显，给社会、家庭和个人带来了沉重的负担，从而受到广泛关注。

心力衰竭的发病机制复杂，但心衰患者的底物利用和中间代谢紊乱，能量不足和氧化应激被认为是收缩功能障碍和疾病进展的基础[1]，目前改善心力衰竭患者异常的心肌能量代谢已成为治疗心力衰竭的有效手段。近年来研究表明，血管内皮功能障碍在CHF的发病过程中起着十分重要的作用，可能是心衰患者病情恶化的重要因素之一。CHF的血管内皮功能障碍通过外周效应使全身外周阻力增高、后负荷增加，并通过中心效应等引发的损害效应加重心功能损害[6]。临床研究显示内皮功能受损程度与CHF严重性密切相关，改善内皮功能可增加CHF运动耐力和心排出量，成为治疗CHF的新方向。因此，本文就心衰与血管内皮能量代谢之间的关系及其研究进展做一综述。

  1. 正常心脏的能量代谢

心脏是一个高功能、高耗能、高耗氧的器官，而三磷酸腺苷（ATP）是心肌组织唯一能够直接利用的能量形式，心肌细胞只有不断合成ATP，才能维持正常的泵功能和细胞活力[14]。在生理状态下，心脏每天消耗约6kg ATP，相当于心脏自身重量的12倍，以此来支持心脏每天向全身输送7吨血液。在正常状态下，心肌的代谢产能底物主要是游离脂肪酸（FFA）、葡萄糖及丙酮酸等，其中维持心脏正常生理功能所需要的60%-90%的ATP由FFA的beta;氧化提供，10%-40%由葡萄糖、乳糖的氧化提供，其余由氨基酸和酮体氧化提供。然而，产生等量ATP，脂肪酸氧化代谢的耗氧量比糖代谢高，因此其产能效率比糖代谢低。正常心脏的能量代谢具有灵活性，能够根据能量负荷、底物供应和营养状态等情况来调整不同底物代谢的比例，使脂肪酸代谢、葡萄糖有氧氧化和糖酵解处于动态平衡，有效维持心肌细胞所需能量的供给平衡[2]。例如工作量的急剧变化会导致从FA转变为葡萄糖氧化。此外，在长期禁食或糖尿病控制不佳期间，酮体可能会成为主要的能量来源[1]。

2.心衰时能量代谢重构

HF患者中，底物利用和中间代谢的紊乱、能量缺乏和氧化应激是收缩功能障碍和疾病进展的基础。在分子水平上，衰竭心肌中的ATP和磷酸肌酸（PCr）表达显著降低[3]。在心力衰竭进程中，不同底物代谢途径之间的平衡被打破。脂肪酸代谢占优势会抑制葡萄糖有氧氧化，而糖酵解占优势则会抑制葡萄糖有氧氧化和脂肪酸代谢。这种病理条件下底物代谢紊乱引起心脏能量代谢途径的改变，进而导致心肌细胞结构和功能异常的现象，称为能量代谢重构[2]。心力衰竭的早期和中期心肌能量代谢相对正常，但心力衰竭终末期可由对脂肪酸的利用转化为对葡萄糖的利用[4]。因此，抑制脂肪酸氧化途径、恢复葡萄糖有氧代谢，调节心肌能量代谢、以更高效途径供能，是心衰治疗的重要方向。

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