聚多肽FGF21体外活性测定方法的建立文献综述

 2022-12-29 14:22:16

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21）是FGF基因家族中的一员。人的FGF21由209个氨基酸组成，成熟后由181个氨基酸组成，氨基端有28个氨基酸组成的信号肽。区别于FGF家族中的其他大部分成员，FGF21对于成纤维细胞没有营养活性，其主要表达在肝脏、胸腺、脂肪组织、胰腺的胰岛beta;细胞中。FGF21能诱导脂肪组织、胰腺和肝脏起源细胞的多种信号通路和功能活动。在脂肪细胞中，FGF21能激活非胰岛素依赖的葡萄糖吸收，促进脂肪形成；在胰岛细胞中，FGF21能抑制葡萄糖介导的胰高血糖素释放，刺激胰岛素的产生，并防止胰岛细胞凋亡。此外，FGF21还能激活外分泌胰腺细胞和肝细胞的信号通路，抑制肝糖原输出。

FGF21除了能降低血糖、血清胆固醇和三酰甘油水平，提高胰岛素敏感性和葡萄糖吸收率，还可以在一定程度上抑制早期肿瘤的形成。因此，目前对于FGF21相关药物的开发已经成为一大热点。然而，由于FGF21血浆半衰期短的这一缺点严重影响了其作为药物的有效性。近年来，研究者们采用了不同方法来延长FGF21的半衰期，比如PEG修饰、定点突变、Fc融合等，但是都未得到理想的成果。聚多肽融合技术是采用重组DNA技术将蛋白质药物与设计的特异性氨基酸链融合表达的一种技术。为了使FGF21可以在机体内更加长效稳定地发挥作用，研究者们尝试通过聚多肽融合技术延长FGF21的半衰期。本实验室前期构建筛选出一种无结构的、不带电荷的、无免疫原性的聚多肽分子，将其与FGF21融合表达，可以改善其理化性质及体内活性并延长FGF21半衰期。本课题主要针对聚多肽FGF21已经建立得到的反相高效液相纯度分析方法进行方法学验证，为聚多肽FGF21在临床前的研究奠定基础。

二、研究内容

本实验室前期通过聚多肽融合技术获得聚多肽FGF21重组蛋白，对其进行分离纯化，最终获得中试规模的发酵原液。本课题根据蛋白纯度分析的常用方法反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行纯度分析方法学验证，为新药研究奠定基础。

三、研究方案

RP-HPLC纯度分析方法学验证

1. 专属性

1.1 空白溶剂干扰试验

取原液样品（1mg/mL）和空白溶剂分别连续进样5次，记录色谱图，观察空白溶剂在目的蛋白积分范围内是否也有吸收峰的出现。判断标准：空白溶剂在目的蛋白积分范围内没有吸收峰出现。

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