Pin1抑制剂的设计与合成文献综述

 2022-12-31 14:07:17

一.研究目的及意义

随着分子生物学的发展，人们基于对细胞信号通路，表观遗传修饰等方面的研究，寻找出疾病信号通路中的活性靶点，进行基于靶点的药物设计。与传统的药物治疗相比，靶向治疗提高了药物的选择性，降低了细胞毒性。因此寻找疾病通路中的相关靶点，并根据靶点的三维构象设计出具有高活性、高选择性的药物分子至关重要。

Pin1最初于1996年由哈佛大学的Lu Kunping教授发现，是一种肽脯氨酰顺反异构酶。Pin1是一种细胞周期调控蛋白,能特异识别含有pSer/Thr-Pro的蛋白质，具有高度的底物选择性,与底物的结合构象和结合位点明确, 为基于结构设计高活性、高选择性的Pin1抑制剂奠定了结构基础。Pin1抑制剂可同时影响癌发生发展过程中的多个信号传导通路, 从而克服癌细胞的遗传变异性特征；同时Pin1敲除小鼠不仅可以正常发育, 而且其对转基因引起的致癌性有很高的抵抗能力, 暗示Pin1抑制剂可能具有小的细胞毒性。Pin1作为一个潜在的新机制抗癌靶标，因此开发特异性Pin1抑制剂可以为研制新型抗癌药物提供新途径。

二.研究内容

1.依据药效团模型，设计合成新结构的噻唑类化合物。

2.采用胰凝乳蛋白酶偶联实验，评价目标化合物对Pin1酶的抑制活性，为进一步结构优化，寻找高效的Pin1小分子抑制剂提供依据。

三.主要成果形式

1.合成目标化合物

2.完成目标化合物的结构鉴定和活性评价

3.完成毕业论文

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