一类抗肿瘤新药HS-10182的LC-MS/MS分析方法的建立及应用文献综述

 2023-01-28 22:05:19

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景

肺癌是对人类健康最严重的威胁之一,目前肺癌临床特点及发病机制的研究取得了一些进展,但疗效仍然不能令人满意。非小细胞肺癌(NSCLC)的长期存活率较低,晚期非小细胞肺癌患者传统化疗疗效处于平台期,进一步增加剂量与疗程不能提高疗效及生存期,反而会加重患者的不良反应。近年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的问世给NSCLC患者的治疗提供了新的途径。目前,在NSCLC的二线治疗中,EGFR-TKI代表药物厄洛替尼已被证明能显著延长患者的总生存期,其中EGFR基因突变的患者疗效较好。EGFR-TKI的疗效对于EGFR基因野生型的部分患者甚至差于传统化疗。2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌治疗指南指出,已知EGFR基因突变时,可以选择EGFR-TKI作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

但是大量的临床用药案例均显示，几乎所有的患者在用药一段时间后都会产生吉非替尼或者厄洛替尼的耐药，而产生耐药的患者有50%的人产生了EGFR T790M突变（即EGFR的第790位的亮氨酸突变成了甲硫氨酸），为了解决这一问题，第二代EGFR-TKI应运而生（eg : HS-101082; PF-299804).它们不同于一代EGFR-TKI的是，它们能与EGFR C797发生迈克尔加成反应，从而形成稳定的共价键，成为不可逆抑制剂，更好的发挥更好的作用来对抗所产生的耐药性。

研究目的

HS-10182为酪氨酸激酶抑制剂类的一类新药。本课题拟根据中国食品药品监督管理局（SFDA）的有关指导原则，选用大鼠对HS-10182在动物体内的PK行为进行深入研究，以期为临床申报提供更多的参考信息。

研究方法

1 HS-10182 LC-MS/MS测定方法的建立及方法学考证

考证介质：大鼠血浆、胆汁、尿液及粪匀浆液。考证内容：定量下限，标准曲线，提取回收率和介质效应，精密度和准确度，质量控制，各种处置稳定性（室温放置，短、长期冻存，反复冻融等稳定性）。

2 血药浓度-时间曲线

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