氯氮平和甘草次酸合用后毒性变化及其机制研究文献综述

 2023-01-28 22:05:36

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

本课题是在充分的文献调研基础上，结合临床用药情况，针对目前临床常用的保肝药物甘草酸苷和甘草次酸在体内试验及微粒体水平试验中对肝药酶活性的影响，可能会引起与其合用的具有肝损伤副作用药物的肝毒性发生变化，进而影响其保肝作用。氯氮平作为一种非典型抗精神病药物，其有效的抗精神病症状作用和极少的锥体外系副反应而在临床应用广泛，但近年来越来越多的临床报道发现氯氮平用药时易引起的严重不良反应--肝损伤等肝脏毒性，而其机制尚未完全阐明。选定氯氮平作为与甘草次酸合用的药物，研究氯氮平分别在单用以及与甘草次酸合用时所致的肝毒性的变化，并探究甘草次酸可能引起氯氮平肝毒性变化的作用机制。

一、 课题背景及研究思路

甘草次酸为甘草的主要有效成分及甘草皂苷在体内的主要代谢物形式，具有明显的抗炎、免疫调节、调血脂等作用，且毒性低，适合于长期用药，具有潜在的开发价值。 已有文献证明，甘草次酸对四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用，可降低血液中的谷氨酸氨基转移酶（ALT）和丙二醛（MDA）浓度，从而使受损肝脏得到修复。甘草次酸对A-萘基异硫氰酸盐诱导的肝损伤也具有保护作用， 对注射CC l4导致的肝纤维化有一定的缓解作用，可用于治疗肝纤维化。目前，甘草次酸的保肝作用机制有待进一步研究，但根据各种肝损伤和肝纤维化的发病机制， 推测甘草次酸的保肝作用与其抗氧化活性相关。另外， 研究还发现甘草次酸是11-beta;羟基类固醇脱氢酶的抑制剂，具有降低脂肪蓄积的作用，可用于特定部位的减脂。Moreno Paolini等在体实验研究结果表明甘草皂苷诱导了CYP3A、CYP1A2、CYP2B1，抑制了CYP1A1、CYP2E1，HU WEN一Yu等在体实验表明甘草次酸诱导了1A1、2B1、2C11的活性，涂江华则在人微粒体试验研究中发现，甘草次酸在肝微粒体水平剂量依赖性抑制CYP3A4和CYP2C19，对其它P450酶CYPIA2、CYP2EI、CYP2D6的活性也均无影响

氯氮平作为一种新型的非典型抗精神病药，其有效的抗精神病症状作用和极少的锥体外系副反应被誉为精神病治疗史上的一大飞跃，故使用频率有逐年增高的趋势。但氯氮平可引起白细胞减少、肝损伤、心血管系统等方面的严重不良反应。相关研究表明，长期使用氯氮平可引起体内脂肪堆积，并最终导致脂肪肝等肝损伤，氯氮平所致的肝毒性主要是通过体内CYP（即细胞色素P450，也称肝药酶系统）引起的，特别是通过影响CYP3A及CYP2E1亚型而发挥作用。在此基础上，我们设计实验探究甘草次酸对氯氮平所致的肝损伤的影响及其机制。

实验研究手段包括两个方面：体外研究及体内研究。体外研究使用三明治法培养大鼠原代肝细胞，并通过MTT法测定单用氯氮平及合用氯氮平与甘草次酸的细胞活性变化。体外部分主要对大鼠进行在体实验，通过设置实验组及对照组测定给药后大鼠血液中转氨酶含量及相应肝组织中胆固醇、甘油三酯的含量，判断大鼠肝脏损伤的情况。

体内肝细胞是具有高度特异性和极性的细胞，这种极性表现在肝细胞形态和功能等方面。要保证肝细胞长期的功能，细胞极性的重建以及细胞和细胞之间的密切接触是关键之一。应用三明治构型培养的肝细胞会重新排列成腺窝样结构，类似于体内肝细胞的排列方式， 三明治构型培养的肝细胞呈单层生长，形成肝板样结构，伴胆小管网络形成及膜区域蛋白呈极性分布。

三明治模型充分模仿了肝脏本身结构，使肝细胞生长在两层胶原凝胶之间, 比传统的单层胶原更接近体内细胞周围环境特点，利用这种构型培养肝细胞可在浆膜水平重建细胞极性。因此，为保证肝细胞结构及功能的完整性及特异性，本实验中选择三明治法培养肝细胞。

MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。它的特点是灵敏度高、经济。但由于MTT经还原所产生的甲瓒产物不溶于水，需被溶解后才能检测。这不仅使工作量增加，也会对实验结果的准确性产生影响，而且溶解甲瓒的有机溶剂对实验者也有损害。此外，MTT法只能用来检测细胞相对数和相对活力，但不能测定细胞绝对数。实验过程中在用酶标仪检测结果的时候， MTT 吸光度最好在0-0.7 范围内，以保证实验结果的线性。

体外研究实验存在一些不足之处，体外研究情况可能和体内不完全一致，因此我们同时进行了在体实验，对氯氮平单用和与甘草次酸合用之后的肝损伤变化进行研究。

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