具有骨质疏松治疗作用的化合物S4的合成研究文献综述

 2023-02-10 00:38:25

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

骨质疏松症(osteoporosis;0P)是一种多病因导致的骨量减少和骨的微观组织结构改变,从而引发骨的脆性增加，骨强度降低，容易发生骨折的一类全身性的代谢骨骼疾病[1]。其可分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松两类，其中以原发性骨质疏松症最为常见。原发性骨质疏松症又可分为特发性骨质疏松(包括青少年型)、绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症和三种。继发性骨质疏松则主要是指由于某种药物治疗导致或者继发于其他疾病的骨质疏松症。

随着对骨质疏松症发病机制的进一步深入研究，人们普遍认为的诱发骨质疏松因素有多种。首先在需要多种激素参与调控的骨吸收和形成过程中，内分泌的调节尤其是雌激素水平的变化一直以来都被认为是原发性0P发生的重要因素。免疫系统与骨骼系统之间也有非常密切的联系，可促进OC的数量增多及活性增强[2]，当雌性激素减少时，骨的代谢紊乱，致使破骨细胞分化的因子和免疫细胞释放的细胞因子增多，活性增强，最终引发OP[3-5]。并且随着年龄的增长，骨的吸收逐渐大于骨的形成，更易诱发骨质疏松症。因此绝经后妇女和老年人成为骨质疏松症的高发人群。此外，当Ca、P、Mg、蛋白质、维生素及少数微量元素等骨骼主要构成营养元素不足或是比例发生变化时，也可能会引起营养OP的发生[6]，因此日常生活中保证营养的均衡对预防OP发生也很有必要。像物理因素运动、种族、家族和地域等因素也对OP的发生也有一定的影响[7-9]。随着人口老龄化的加剧，骨质疏松患者不断增长，如何治疗骨质疏松引发越来越多人的关注。

骨质疏松症最典型的临床表现为疼痛、身高降低、驼背、脊柱变形和发生脆性骨折等。目前临床上以脆性骨折和/或骨密度低下作为通用判断骨质疏松的诊断指标[1]，按照骨质疏松发病机制的不同，临床治疗骨质疏松的药物可分为促进骨形成药物、抑制骨吸收药物以及其它补充药物。促骨形成药物主要为甲状旁腺激素[10]，直接刺激骨形成，快速增加骨密度(bone mineraldensity，BMD)，恢复骨的结构和完整性。抗骨吸收药物主要为双磷酸盐类[11]，降钙素类、雌激素和选择性雌激素受体调节剂类，减少破骨细胞数量及抑制其活性从而抑制骨转换。基本补充药物包括活性维生素D及、锶盐类、维生素K2、植物雌激素和中药等，主要作用为改善骨矿化，促进钙的吸收，从而减缓骨的丢失[12]。

二、研究现状

目前治疗骨质疏松症的靶点主要集中在抑制破骨细胞活性及增强成骨细胞活性这两点。随着对骨细胞分子生物学研究的深入，近年来陆续发现了调节骨代谢的一些通路及信号，治疗骨质疏松症的新型药物研究也得到进一步发展，最有前景的新开发药物包括破骨细胞形成关键信号因子的单克隆抗体、破骨细胞蛋白酶－组织蛋白酶Ｋ的特异性抑制剂以及两种内源性骨形成抑制剂、硝酸酯类药物等。

组织蛋白酶是在各种动物组织的细胞内（特别是溶酶体部分）发现的一类蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员, 在生物界已发现20 余种，其中胱氨酸半胱氨酸11种、丝氨酸2种和天门冬氨酸2种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、动脉硬化、关节炎等多种重大疾病密切相关[13]，是近年来备受关注的一类靶标蛋白酶。组织蛋白酶K主要表达于破骨细胞，广泛存在于骨吸收表面、胞转囊泡和细胞溶酶体内[14]，是骨吸收过程中的关键酶。其作用是在骨吸收时，将有机质成分从骨基质中分离和降解，同时维持破骨细胞的数量，对其抑制是骨质疏松治疗的一个新靶点。

目前有多种组织蛋白酶K抑制剂正处于研发阶段，比如英国葛兰素史克公司研发的relacatib，可以抑制组织蛋白酶K、L、V，口服就有良好的生物利用度及药代动力学为特征。但由于可能与对乙酰氨基酚、布洛芬、阿托伐他汀发生药物间相互作用，停止了1期临床研究[15]。瑞士诺华公司研制的巴利卡替（Balicatib，AAE-581）AAE581对人类组织蛋白酶B、L、K都有较的高选择性和嗜溶酶体性，但因其会产生皮疹（包括类硬皮综合征）和瘙痒等不良反应，致使最终研发停止[16]。由日本小野制药公司研制的ONO-5334组织蛋白酶K抑制剂，通过长期试验，结果显示ONO-5334可以减少骨的吸收，但对破骨细胞活性或者骨的形成没有明显作用,目前已经进入三期临床试验阶段[17]。美国默克公司研制的ODN（MK-0822）对组织蛋白酶B、L、S、K均具有更高的选择性，已经完成3期临床试验阶段，并向日本、美国、欧盟提交了ODN的监管审批申请，上市日期指日可待[18-19]。

三、实施方案

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