他莫昔芬经ERα介导诱发大鼠非酒精性脂肪肝的初步研究文献综述

 2023-02-17 20:36:52

实验背景：

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积超过5%的肝脏病变。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种在全球患病率极高的慢性病，它是在无过量酒精摄入、无病毒感染、无免疫学异常等因素下诱发肝细胞脂肪（主要是甘油三酯）堆积，以弥漫性肝细胞肥大，泡性肝脂肪变性为主要特征的临床病理综合征[1]。根据病变程度及是否伴有炎症纤维化分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 及肝硬化［2］。近年来，NAFLD 患者数量在逐年升高，现已成为仅次于慢性病毒性肝炎的威胁国人健康的第二大肝病。根据病因可将非酒精性脂肪肝分为原发性和继发性两大类。原发性非酒精性脂肪肝病主要与代谢综合征和遗传因素有关；而继发性非酒精性脂肪肝病多与某些疾病或特殊原因有关，包括2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、高脂饮食、胰岛素抵抗、肥胖综合征、药物及其代谢产物等。目前，非酒精性脂肪肝病的确切发病机制尚不明确。

研究表明，药物性脂肪肝约占 NAFLD 的2%左右[3]。有研究者将可引起脂肪变性或脂肪性肝炎的药物分为三大类：（1）能单独引起肝脂肪变性或脂肪性肝炎的药物，如胺碘酮，马来酸哌克昔林；（2）当存在危险因素如肥胖、T2DM、胰岛素抵抗等时，药物加剧或促进潜在的药物性脂肪性肝炎的发展，如他莫西芬、糖皮质激素、雌激素等；（3）药物引起肝脂肪变性或药物性脂肪性肝炎的个案，如卡马西平[4]。

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）又名三氧苯胺，是一种竞争性雌激素受体调节剂，被广泛应用于乳腺癌的防治，它是激素依赖型转移性乳腺癌治疗的一线药物以及ER阳性的原发性乳腺癌治疗的首选药物。他莫昔芬辅助治疗5年可减少肿瘤转移及复发，增加患者生存率[5]。近年来，随着临床应用日益广泛，不良反应的报道也逐渐增多，主要涉及生殖系统、感觉系统、胃肠道系统和心血管系统。其中以生殖系统不良反应最为常见，其次是导致非酒精性脂肪肝 [6]。有调查表明乳腺癌患者服用他莫昔芬后两年内脂肪肝的发生率为43. 2% [7]，长期服用三苯氧胺可导致重度脂肪肝、肝纤维化、肝硬化，影响患者的生活质量和 5 年标准疗程的完成率[8]。有一些研究中通过计算机化断层扫描常规显像表明，约三分之一的女性在长期服用他莫昔芬期间患脂肪肝。通常在开始开始服用他莫昔芬的1~2年内可检测到脂肪肝，而且近一半的患者血清转氨酶水平相应升高，肝脏活检可能检测出脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化。停药后血清转氨酶的上升和脂肪肝的症状会有所改善[9-14]。但是目前他莫昔芬导致脂肪肝的具体机制尚不明确。

雌激素是一种脂溶性类固醇激素，其作用的靶器官众多，包括生殖系统、骨骼、心血管等，它在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。雌激素受体是一类配体活化的转录调节因子，属核受体超家族成员，目前已发现3种亚型： ERalpha;、 ERbeta;、ERgamma;。ERalpha;、ERbeta;在哺乳类动物中广泛表达，分布于全身各组织中, 包括子宫、卵巢、乳腺、中枢神经系统、心血管系统、免疫系统和骨等组织，在子宫和乳腺中ERalpha;占优势，而在心血管系统ERbeta;占优势。在内脏器官中，ERbeta;主要分布在消化管、肾脏和肺组织中，在肝脏中则主要是ERalpha;表达[15]。雌激素对生殖系统的生长和发育、乳腺和副性征的发育，以及能量代谢的调节起着重要的作用[16]。

雌激素对脂肪代谢起着非常重要的作用，雌激素缺乏会增大患脂肪代谢紊乱相关疾病的风险[17]。雌激素可直接或间接作用于丘脑神经核团，包括弓状核、外侧下丘脑、视旁核、腹内侧核等，影响下丘脑摄食和能量调节相关功能，进而影响脂肪代谢[18]。肝脏、脂肪组织、骨骼肌是脂肪代谢较为旺盛的组织，雌激素对脂肪代谢的调节存在组织差异[19]。现有研究表明雌激素可影响脂肪细胞分化，促进脂肪细胞脂解，抑制脂肪细胞脂质合成，从而减少脂肪在脂肪组织中的沉积[17]。雌激素缺乏提高更年期女性脂肪肝的发病率，在肝中脂肪代谢也起着积极作用。

参考文献

[1] Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005,

[2] Ahmed M. Non-alcoholic fatty liver disease in 2015[J]. World Journal of Hepatology, 2015, 7(11):1450.

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