Kv2.1钾通道阻断剂脑保护作用的初步研究文献综述

 2023-02-23 22:33:33

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

拟研究或解决的问题：

从新陈代谢角度来讲，无论是急性或慢性紊乱，脑都是机体最为脆弱的器官，短时间的缺血、缺氧就可导致结构和功能不可恢复的损伤[1]。药物性脑保护旨在用药物阻断缺血导致的神经元坏死，延长耐受缺血时间和治疗时间窗，增强神经元生存能力，减少梗死体积，促进神经功能恢复。脑保护药物是目前神经学界研究的热点，各种药物处于不同研究阶段，但目前还没有一种药物取得公认的确切疗效。本实验室前期研究结果表明,过度激活延迟整流钾电流，特别是Kv2.1钾通道电流，可导致细胞内钾离子大量外流，触发神经元凋亡，提示Kv2.1在老年性痴呆发病过程和脑缺血介导的细胞损伤过程中具有重要作用，阻断Kv2.1 通道则可能发挥神经元保护作用[2，3]。因此本课题利用脑损伤动物模型初步研究Kv2.1钾通道阻断剂的作用机制，并进行脑保护性药物的筛选和机理研究，为阐明Kv2.1钾通道阻断剂脑保护的作用机制奠定一定的基础。

采用的研究手段：

采用一定方法（如双侧颈总结扎或药物诱导）建立大鼠和小鼠的脑缺血模型，并通过进行一系列行为学实验等，研究Kv2.1钾通道阻断剂的加入对动物自发运动和行为的作用，进行大脑皮层和海马组织的形态学观察，并测定各方面的生化指标来研究Kv2.1钾通道阻断剂的脑保护作用。

文献综述：

人脑占体重的2.2%，脑血流占心输出量的15%，脑氧耗量占全身氧耗的23%；脑所需能量的85%～95%来自葡萄糖的氧化，脑内的氧、糖原、ATP的储备很少，脑循环中断10分钟后，储备的氧便耗尽，中断2分钟内糖便耗尽；体温37℃时停循环3分钟、30℃停循环8分钟可产生脑损害，大脑皮质缺氧的耐受性差。脑保护的定义为预防和改善由脑代谢异常或脑缺血、缺氧引起的神经功能损害。脑有低储备，高供应，高消耗的特性，其能量代谢底物氧和葡萄糖的供应如果收到干扰，则脑极易受到损害，任何干扰脑血流的因素，都能导致脑组织的快速死亡[4]。脑受损可能会导致包括脑缺血缺氧性损伤，脑栓塞，颅内出血，以及神经系统退行性疾病如阿尔兹海默症在内的疾病。

阿尔兹海默病( Alzheimers disease，AD)又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。本病最早由德国医生Alois Alzheimer于1906年描述，是痴呆最常见的一种类型。流行病学研究显示，AD的患病率随年龄增高而增高，在65岁以上人群中约为5%，而在85岁以上人群中约为20%。AD在临床上起病隐匿，AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现，是一种严重影响老年人社交、工作与生活，给家庭和社会带来沉重负担的疾病[5，6]。AD患者脑内主要病理改变为大脑皮质和海马等处的以beta;淀粉样态（beta;-amyloid，Abeta;）为核心的细胞外老年斑和以异常磷酸化的tau蛋白为核心的细胞内神经元纤维缠结，同时还伴有神经元和突触的丢失等。AD已经成为老年人的第四大杀手，可以与心脑血管疾病、肿瘤、脑卒中相匹敌，严重的危害老年人的身体健康和老年生活质量[7，8]。引起AD的发病机制非常复杂，到目前为止对于AD 具体的发病机制还不是很明确，仍然在探索阶段，故寻找AD的危险和保护因素也越显得重要[9]。在普遍面临着人口老龄化问题的今天，对AD 的防治引起了世界各国政府和医学界的普遍关注。

脑卒中是紧排在心血管疾病、癌症之后，导致中老年人死亡的主要脑血管意外类疾病。在脑缺血病理过程中，由于能量供给障碍引发的离子稳态平衡失调是造成神经元损伤的主要原因之一。缺血性脑卒中是由于脑动脉的血流短暂或持久减少引起，大部分脑动脉栓塞或血栓形成所致，缺血性脑卒中最核心的问题是神经元损害引起的神经功能障碍[10]。因此，干预缺血性脑卒中最重要的任务是保护和恢复受损神经元的功能。

离子稳态平衡对于维持神经元的正常生理功能至关重要，细胞内外的Na 、K 、Ca2 离子浓度与维持细胞内环境稳定、动作电位传导、神经递质释放、细胞内信号转导密切相关，并通过离子通道、离子泵以及相关转运体在一定范围内进行着精确调节[2]。

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