具有抗肺结核作用的三环咔唑氧化衍生物的构效关系（QSAR）研究文献综述

 2023-12-07 15:14:58

文献综述

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部结核感染最为常见，排菌者为其重要的传染源。尽管结核病的防控在中国已经取得了长足的进步，但现今中国仍然是肺结核流行病的重灾区，其严重程度仅次于印度和印度尼西亚。更为严重的是，由于长期使用抗生素，导致中国出现了世界上最庞大的耐多药结核病群体（注：如果病人感染的结核分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物产生了耐药性，即为耐药结核病）。作为最古老的传染病，世界各国也一直在与结核病作斗争。世卫组织在美国华盛顿发布了《2017年全球结核病报告》，报告显示，尽管结核病发病率在以每年以2%的速度缓慢下降，但2016年，全球仍约有1040万例新发病例，170万人致死，其中大部分是由耐药结核杆菌导致的死亡病例。目前耐药性结核杆菌的出现，成为人类生命健康的新威胁，如何发现新作用机制的更有效的抗耐药结核杆菌的药物，是药物工作者面临的主要难题之一，研究抗耐药性结核杆菌药物已成为人类社会急需的紧迫任务。

经过持续十多年探索，科学家从最初的初始实验结果证明一些简单的氧化三环咔唑生物碱（如Clausine-K和Micromeline）具有微弱的抗耐药结核杆菌活性后，就展开了有关咔唑类化合物的研究，自然界的咔唑类生物碱来自不同的自然资源，如陆生植物、微生物和藻类，它种类繁多，结构新颖，药理活性广泛,主要包括抗微生物、抗组胺、抗氧化和抗炎降血压、抑制蛋白酶、抑制血小板凝聚和抗肿瘤作用等,尤其是抑制蛋白酶C.在众多的咔唑生物碱中,吲哚咔唑类生物碱因其良好的抗肿瘤活性,引起高度重视，部分抗肿瘤咔唑化合物已成为咔唑衍生物研究的一个重点方向。而新发现的三环咔唑氧化药物具有抗耐药性结核杆菌，则成为咔唑衍生物研究的另一个重要方向，成为抗结核药物研究的新希望。结核杆菌是引起结核病的病原菌，其需在有氧环境下生长，三环咔唑氧化衍生物可能通过抑制结核分枝杆菌的氧合作用，从而抑制结核杆菌的繁殖并杀灭结核杆菌，但具体对抗耐药结核杆菌所作用的靶点位置及结构特征与作用机制依然未知。目前科学家仅根据已发现的一些较弱抗耐药结核杆菌的天然咔唑生物碱的结构特点，合成了一系列氧化三环咔唑化合物，并进行了抗耐药性结合杆菌活性筛选，发现了一些活性中等到较高的一系列新化合物，但没有进行详细的定量构效关系研究。而3D-QSAR研究则是目前药物化学领域中应用最广泛的、基于机理的合理药物设计的主要方法之一，可以在未知化合物作用靶点情况下，通过分析已发现的有活性的系列化合物的空间力场如静电力场，氢键力场及分子体积力场与生物活性的关系，利用回归分析，建立数理模型，分析可能引起活性增强或减弱的分子空间电子与立体因素，预测分子结构最佳活性改造方向，指导药物化学家更有目的性地对生理活性物质进行结构改造，并预测未知化合物活性。为寻找更优秀化合物，也为研究更有效的抗结核药物提供理论基础与指导，我们决定对三环咔唑氧化衍生物物进行定量构效分析，寄希望通过3D-QSAR模型建立，预测更优秀的抗耐药结核杆菌化合物结构，为进一步探索实验提供设计方向。

这种通过对三环咔唑氧化衍生物进行构效关系分析，建立适当的数学模型而对具有某些活性的化合物结构与大分子之间的相互作用进行定量描述，找出分子结构参数和它们生理活性强度间的规律，研究三环咔唑氧化衍生物结构和活性之间的关系，以预测更优秀的先导化合物结构，将为筛选合适的抗结核药物指明方向，同时也对缓解目前耐药性结核杆菌的出现而使人类有重新面临肺结核疾病的危险，具有重要的社会意义和光明的应用前景，对三环咔唑氧化衍生物抗结核药物研究也带来新的希望。

参考文献

[1]朱瑞新，计算机辅助药物设计－基本方法原理概要和实践详解[B].大连理工大学出版社.2011。

[2]王积涛,有机化学第三版[B] ,南开大学出版社. 2009-12-01。

[3]孙毓庆,分析化学第二版[B], 科学出版社. 2015-09-02。

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