靶向肿瘤血管生成通路的壳聚糖胶束的制备及作用机制研究文献综述

 2023-12-08 09:38:54

文献综述

当今世界，肿瘤在近年来已逐步取代曾经的头号杀手——心脑血管疾病。最新卫生部统计资料显示，恶性肿瘤在我国已成为居民致死疾病中的头号疾病[1-2]。手术和化学药物依然是治疗肿瘤的传统途径。因此，针对抗肿瘤药物的研究和开发也必然成为现代乃至将来医药领域的一大热点。

目前已有超过90种化疗药应用于肿瘤的临床治疗。但是由于缺乏靶向性，大多数小分子抗癌药物不仅疗效差，而且对正常组织的毒副作用也严重影响着病人的康复。因此，提高化疗药物在肿瘤组织内的浓度并降低其在正常组织内的分布是提高肿瘤治愈率的关键[3]。在这样的背景下，抗肿瘤药物的靶向给药系统研究应运而生，现已成为当今药剂学领域研究的热点。近年来，国内外已在该领域做了大量研究，部分新制剂已经通过审批并成功上市。发达国家在这方面依然走在世界的前沿，2011年美国销售额前4位的抗肿瘤药物都是靶向药物，销量前10位的抗肿瘤药物有8种是靶向药物[4]。而我国目前仍然以非靶向药物为主，根据2009年我国抗肿瘤药物市场份额统计，前10位中只有一种靶向抗肿瘤药物，而且排名第10位[5]。这主要是因为靶向抗肿瘤药物和制剂被国外制药公司垄断，价格昂贵。因此，开发具有自主知识产权的靶向抗肿瘤药物和制剂，具有重要的现实和经济意义。

靶向纳米材料的研究是近年来肿瘤靶向治疗的热点，现已被认识到的纳米微粒多种多样，包括聚合物胶束、脂质体、量子点和无机纳米微粒。特别的，聚合物胶束由于其稳定性更佳、溶解性显著以及物理化学性质可以调控而受到更多的关注。为了增强药物在细胞内的传递，人们开始尝试在聚合物的表面构建多种多样的配基或者肿瘤细胞特异性受体靶向基团，比如有肿瘤靶向的肽、单克隆抗体以及一些较低分子量的器质性复合物[6]。本课题在做构建时则选择了具有肿瘤细胞特异性受体靶向性的配基DG（氨基葡萄糖）。由于九聚精氨酸具有穿膜肽的作用，所以将它修饰到合成的胶束表面，可以综合两者的优点，提高载体的肿瘤靶向性能。

壳聚糖（chitosan, CS）是自然界中唯一大量存在的高分子碱性氨基多糖，与合成高分子材料相比，具有来源广泛、价格低廉、性质稳定、无刺激、无致敏、无致突变、良好的生物相容性和生物可降解性、低免疫原性和生物活性等优点，已被广泛应用于工业、农业、生物工程、医药、食品、日化、污水处理、纺织印染等领域。由于壳聚糖上有大量氨基，因此可利用西弗碱还原法在壳聚糖骨架上分别引入亲水的PEG和疏水基团辛基，即可形成两亲性聚合物[7]。

COX-2是一种催化人体内花生四烯酸转化为前列腺素类物质的限速酶。大量文献研究证明，COX-2的诱导表达是肿瘤发生早期的标志事件之一，同时COX-2也是促进肿瘤细胞恶性转化的一个重要因子。COX-2在肿瘤的发生、发展、浸润转移过程中都扮演着非常重要的角色，如可抑制细胞凋亡，促其增值；抑制免疫应答，使肿瘤逃脱免疫监视等。因此，COX-2是肿瘤治疗的一个重要靶点。因此，如何下调过度表达的COX-2成为研究热点，靶向特异而高效地抑制COX-2生物学功能的途径和靶向药物载体的研究具有重要意义。

DG是氨基葡萄糖的简称，是葡萄糖的一个羟基被一个氨基取代的化合物。分子式C6H13O5N，俗称氨基糖，简称氨糖。又名葡萄胺，广泛存在于自然界，2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖通常以N-乙酰基衍生物（如甲壳素）或以N-乙酰-3-O-乳酸醚（胞壁酸）形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中。2-DG可通过作为糖酵解抑制剂，激活自噬和抗血管生成等途径产生抗肿瘤作用。

九聚精氨酸是一种穿膜肽（CPPs），可以穿透生物膜，而且可以携带其他分子甚至超分子颗粒穿过细胞膜进入细胞[9]。

本研究主要制备壳聚糖胶束，通过配体表面修饰具有穿膜效应的带正电的D-精氨酸9肽（载靶向COX-2的siRNA）和具有特异性肿瘤靶向作用的脱氧葡萄糖（2-DG），并来研究其抗肿瘤血管生成作用。

参考文献：

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