5-脂氧酶抑制剂齐留通在帕金森病小鼠模型中的作用文献综述

 2022-08-11 16:18:51

帕金森病动物模型研究进展

摘要：帕金森病(Parkinsonrsquo;s disease，PD)是一种严重危害人体健康的神经退行性疾病。其典型病理变化为黑质纹状体内多巴胺能神经元坏死、缺失，以及表现出诸多运动障碍。但该病发病机制现仍不清楚，因此建立可靠的PD动物模型对研究该病的发病与治疗具有重要意义。针对目前PD 动物模型的研究现状，本文梳理了四种常用的PD 动物模型，讨论比较了不同PD模型的优缺点，为深入探究PD的发病机制和治疗方法提供参考。

关键词：帕金森病；动物模型；鱼藤酮；转基因

1引言

帕金森病(Parkinson＇s disease，PD) 是一种严重危害机体神经系统的退行性疾病。其病变过程主要表现为黑质纹状体发生严重的坏死、缺失，引起多巴胺能神经元死亡，最终导致患者表现出典型临床症状，表现为静止性震颤，运动迟缓，肌肉强直和姿势步态异常。该病病因复杂，可能与遗传因素及环境因素密切相关，病程缓慢，现在仍无有效的方法和药物。为更好地研究PD的发病机制及临床治疗，动物模型的制备成为必不可少的研究手段[1-3]。

PD相关动物模型种类多样，可分为神经毒素模型、神经炎症模型和转基因模型三类。神经毒素模型是最早使用在PD研究中的动物模型，也是目前最常用来评价PD治疗效果的手段之一。该类模型较其他模型优势明显，以其相对简单的操作与较低的成本，受到了研究者的青睐，在实际研究中使用较为广泛。目前使用最多的神经毒素主要为：6-羟基多巴胺( 6-hydroxydopamine，6- OHDA)、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)、农药类神经毒素鱼藤酮等，其具体作用机制主要是通过抑制神经细胞的呼吸复合物I，从而导致一系列类PD病变。研究表明炎症在PD的发病中起着重要的作用，现有的神经毒素模型也可引起黑质纹状体通路神经炎症的发生。胶质细胞主要包括小胶质细胞和星形胶质细胞，它们是脑中固有的免疫细胞。当脑中的微环境出现任何微小的改变，如出现了受损细胞，小胶质细胞就会迅速激活，到达受损部位并吞噬受损细胞，保护周围细胞。过度激活的小胶质细胞会产生大量的炎症因子，从而对神经元产生毒性作用。大量的证据表明PD患者脑中有大量过度激活的小胶质细胞，而这些激活的小胶质细胞引起的炎症与PD的发病密切相关。基于上述炎症理论，产生了细菌脂多糖(lipopo-lysaccharide, LPS)PD模型。LPS为革兰阴性菌细胞壁的主要成分，为重要的内毒素，能刺激机体产生炎症反应[4]。此外，随着基因技术深入发展，基因造模在诸多疾病的机制研究中发挥了重要作用。近年来，越来越多与PD相关的遗传因素被发现，研究者通过使用遗传学的相关方法，对特定物种进行PD相关基因修饰，制造出与PD相关的转基因动物模型。目前常用的制备手段主要为基因敲除与转基因技术[3]。本文主要介绍MPTP、鱼藤酮、LPS以及转基因四种PD动物模型，讨论四种PD模型的优缺点，进行进一步的比较分析，为深入探究PD的发病机制和治疗方法提供参考。

2PD模型

2.1 MPTP模型

MPTP是一种人工合成的海洛因中间产物，呈高度脂溶性，易透过血脑屏障[2]。其作用机制为：MPTP与星形胶质细胞中的单胺酶B结合并氧化，最终形成有毒物质MPP ;MPP 通过相应转运蛋白进入多巴胺能神经元中积聚，当到达一定量后，该物质通过囊泡转运蛋白进入突触小泡，最终抑制呼吸复合物I的功能，干扰线粒体电子传递链作用，导致ATP合成下降，线粒体损伤[1]。MPTP被广泛应用于非人灵长类动物模型的建立，能模仿PD患者的病理变化和运动特征。根据给药的方式不同，可分为双侧模型和单侧模型。其中，系统性给药，包括皮下注射、肌肉注射和静脉给药等可建立双侧模型，此类模型可以很好地模拟PD患者的病理及行为表型；经颈动脉给药或颅内给药可建立单侧模型，此类模型的优点是在进行治疗实验时，未损伤侧可用于动物自身对照。根据建模的进程快慢可分为急性模型、亚急性模型和慢性模型。其中急性建模时，MPTP每隔2h注射1次，共注射4次。给药剂量的不同，引起的疾病表型也不相同。小剂量时可引起轻微的神经损伤，无明显行为表型，属于症状前模型，可用于代偿机制研究；大剂量时可引起急性神经元变性坏死，可导致类似于晚期 PD 病理改变，可用于病理神经解剖及病理生化方面的研究。亚急性模型损伤较急性模型要慢，一般表现为进行性加重，可用于反应相对较慢的代偿机制研究。最常见的还是利用MPTP建立慢性模型，多用于行为学、运动障碍和病理等方面的研究[5]。

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