多西他赛复方乳剂的制备与含量检测研究文献综述

 2022-08-18 11:48:00

多西他赛纳米制剂研究进展

摘要：多西他赛是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，临床上应用于多种癌症，但由于多西他赛的水溶性差、组织分布广、体内清除快以及溶媒引发的不良反应，使其临床应用受到限制。纳米载药系统在实现靶向性给药、缓释药物、延长药物体内作用时间、减少药物不良反应、提高难溶性药物的生物利用度等方面表现出良好的应用前景，是近年来国内外研究的热点。本文对多西他赛纳米制剂的研究进展进行综述，期望为多西他赛新剂型的开发及应用提供参考。

关键词：多西他赛；纳米制剂；抗肿瘤药

多西他赛(docetaxel，DTX)，又称多烯紫杉醇，是由红豆杉的针叶中提取的前体物经半合成的产物。化学结构式如图1。其作用机制是通过促进微管的形成并抑制其解聚，导致具有不正常功能微管束形成，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖[1]。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性[2]。临床上是用于治疗转移性乳腺癌和非小细胞肺癌最有效的化疗药物之一，也广泛应用于前列腺癌、恶性黑素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、头颈癌等。

由于多西他赛的水溶性差、组织分布广、体内清除快，故限制了其临床应用。上市的制剂主要利用吐温80增溶，尽管吐温80毒性相对较小，但是在静脉注射后易引起严重的超敏反应，故临床使用前需使用抗组胺类药物和非甾体抗炎药物进行预处理。另外，该制剂在使用过程中容易产生二次污染。因此，国内外都致力于研究一种毒性低，疗效好且使用方便的多西他赛制剂。纳米载药系统(nanoparticle drug delivery system，NDDS)是当前国内外研究的热点。将纳米载药系统应用于多西他赛的研究，不仅能增加多西他赛的溶解度，还具有提高药物的稳定性、增强药物靶向性强、增强缓控释效果、减少药物不良反应、延长药物体内作用时间等特性。目前已有不少研究将多西他赛开发成脂质体、胶束、纳米粒、固体脂质纳米粒、纳米乳等纳米制剂以优化制剂。本文对多西他赛纳米制剂的研究进展做一综述，以期为其开发和应用提供参考。

脂质体

脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层薄膜中而形成的超微球形载体制剂，一般由磷脂和胆固醇构成。脂质体制剂是第一个获得FDA批准用于临床肿瘤治疗的纳米制剂[3]，具有良好的组织相容性、细胞亲和性、靶向性和缓释等优势。脂质体作为多西他赛的载体，可以使多西他赛的溶解度增加，稳定性提高，药物毒性降低。并且具有一定的缓释作用，能够延长作用时间，改善药物在体内的分布情况。但是由于其稳定性差、包封率低、对特定部位的靶向识别不理想，容易被网状内皮系统快速清除等缺陷，作用有限。因此，更多的开发方向倾向于提高其靶向作用，即主动靶向性或物理化学靶向性。

叶酸(folic acid，FA)作为一种常见的配体，在主动靶向药物传递系统中也被广泛研究。FA受体在正常细胞表面分布较少，而在无限增殖的癌细胞表面大量表达，因此可以利用FA表达的不一致性将治疗药物送入肿瘤组织而不会对正常组织造成伤害，并且FA修饰的脂质体可通过FA受体介导的胞吞作用进入细胞内部[4]。张登山等[5]对叶酸介导的多西他赛脂质体制备、质量控制及稳定性进行研究，将氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、叶酸-聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(FA-PEG2000-DSPE)及多西他赛以100:5:8的比例来制备脂质体，体外释放曲线表明脂质体有缓释、靶向及长效作用。在临床上可降低多西他赛的不良反应，显著提高治疗指数，提高肿瘤患者的耐受性等。

化学/物理靶向即通过外力(外源性温度、磁场等)或其他物理化学因素(机体自身的pH、温度等)变化而使载体富集在机体特定病灶组织并释放药物的作用方式，称为触发释放。触发形式主要分为“局部触发”和“远距离触发”，其中前者是利用病变部位或细胞中细胞器自身所特有的条件如pH、酶以及温度，后者是利用外部磁场、加热、超声和光照诱导释放。Ranjan等[6]制备一种新型的低温敏感脂质体(low temperature-sensitive liposome，LTST)包封多西他赛，其在40～42℃下能使药物快速释放。在控制轻度高温(40～42℃)的条件下，研究药物的体内分布和抗前列腺癌作用，LTST因为轻微加热导致药物在肿瘤蓄积比多西他赛注射液明显提高4.7倍，显著提高荷瘤小鼠的生存期和成长速度，多西他赛治疗组小鼠均无明显体重下降，表明通过温度敏感的作用可明显提高药物的靶向性。通过不断改进多西他赛脂质体，使其对肿瘤的治疗起到更加有效的作用。

聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中形成的自组装结构。聚合物胶束不仅可促进难溶性药物增溶，促进药物体内循环时间延长，促进药物毒性降低，且可通过EPR效应实现被动靶向的效果。常用的装载多西他赛的胶束载体有聚乙烯比咯酮—外消旋聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物及聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物等[7]。金明姬等[8]以聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEC-PCL）为聚合物载体材料，包载难溶性抗肿瘤药物多西他赛，制备多西他赛-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物( PEG-PCL-DTX，DTX-PMs) 胶束，所制备的DTX-PMs粒径小（25nm），具有较高的包封率及载药量，在体外释放缓慢，且MTT实验结果表明，对前列腺癌细胞LNCaP-C4-2B的抑制效果与市售多西他赛注射液相当。因此，DTX-PMs有希望作为一种新的药物载体，为DTX治疗前列腺癌开辟一条新途径。

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