紫杉醇复方乳剂的制备与含量检测研究文献综述

 2022-08-18 11:48:09

紫杉醇纳米制剂的研究进展

摘要：紫杉醇(PTX)为红豆杉中提取的天然产物，是微管抑制剂，临床用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等癌症的一线治疗药物，但其低溶解度为临床使用带来很大困难。近年来临床上陆续开发了紫杉醇的各种纳米新剂型，包括纳米乳、纳米粒、胶束等。本文就紫杉醇纳米制剂的开发和应用进展进行综述。

关键词：紫杉醇；脂质体；纳米粒；胶束；微乳

紫杉醇(PTX)是具有较高抗癌活性的天然产物, 在临床中广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤,与目前常用的化疗药作用机制不同，它以被动扩散通过细胞膜直接作用于细胞微管网,诱导和稳定微管蛋白聚合，抑制其解聚,使维管束不能与微管组织中心相互连接,致有丝分裂异常或停止，使癌细胞无法继续分裂而死亡[1]。紫杉醇水溶性极差.为了增加其溶解性，便于给药，临床常用的紫杉醇注射剂的溶剂是由聚氧乙烯蓖麻油与乙醇等体积比制成的。然而，聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的过敏反应和神经毒性等不良反应，同时，紫杉醇对机体细胞缺乏选择性，在肿瘤部位的浓度低，副作用大，从而严重限制了紫杉醇的应用。因此，研发紫杉醇的新型载药体系，减轻因溶剂引起的毒副作用和紫杉醇自身毒性，提高紫杉醇抗肿瘤效果，对于临床用药具有非常重要的意义[2]。

紫杉醇脂质体制剂

脂质体是一种由磷脂双分子层构成的具有类似细胞膜结构的脂质囊泡。脂质体作为药物载体,其双分子层可包载脂溶性药物,内水相可包载水溶性药物,且生物相容性好、生物可降解、具有缓释作用,因此脂质体类递药系统在口服给药方面具有一定的优势。但脂质体制剂稳定性较差,在胃肠道条件下药物容易泄漏,导致生物利用度低。

Han等[3]设计了一种用d-alpha;-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯 (TPGS) 进行表面修饰的脂质体 (TPGS-PTX脂质体) 来递送紫杉醇。P-糖蛋白的外排作用是肿瘤细胞产生多药耐药、使紫杉醇细胞摄取减少的重要原因。TPGS作为P-糖蛋白的抑制剂, 被修饰在脂质体表面后可逆转肿瘤的多药耐药, 提高紫杉醇的治疗效果。紫杉醇脂质体和TPGS包被紫杉醇脂质体对PTX的控释和缓释作用超过72h，TPGS包被紫杉醇脂质体对乳腺癌耐药细胞 (MCF-7/ADR细胞)的细胞毒性增强3.56倍，比紫杉醇负载的MCF-7/ADR细胞增加5.75倍。Westernblot分析表明，TPGS包被的PTX脂质体具有P-糖蛋白抑制作用。

张兰等[4]将大豆卵磷脂 (soybean Phosphatidyl-choline, SPC) 、培化磷脂酰乙醇胺 (mPEG2000-DSPE) 及紫杉醇以100∶0.5∶5 (摩尔比) 混合并溶解于氯仿中, 采用油水相研磨成乳, 然后高压均质的方法制备脂质体。脂质体平均粒径为 (140plusmn;10) nm。药脂摩尔比在3%～6%内包封率均大于95%。紫杉醇脂质体 (Pac-lipo) 和紫杉醇游离药物 (Pac-free) 对KM雄性小鼠的最大耐受剂量 (MTD) 分别为64.8和29.4 mg·kg-1。紫杉醇脂质体剂量依赖性的抑制鼠肝癌H22肿瘤生长。紫杉醇脂质体具有较高包封率, 与紫杉醇游离药相比可以显著提高治疗指数。

王伟等[5]制备了紫杉醇长循环脂质体 (PSL), 其中含有聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 (PEG-DSPE) 和油酸。PEG-DSPE用于延长脂质体的血液循环时间, 油酸用于降低脂质体的粒度。PSL粒径为 (138.6plusmn;4.6) nm, Zeta电位为 (-31.6plusmn;7.9) mv, 包封率可达 (97.8plusmn;2.6) % (n=3) 。静脉注射后, 与游离紫杉醇相比, 长循环脂质体显著提高了紫杉醇的抗肿瘤作用, 同时显著减轻了紫杉醇的急性毒性。在该试验条件下, 保存1年, 粒度、包封率几乎无改变, 但紫杉醇含量下降8.2%。PSL包封率高、粒度小, 有可能成为一种较好的抗肿瘤药物。

紫杉醇胶束制剂

聚合物胶束是指在选择性溶剂中由两亲性嵌段共聚物自发组装形成的肉眼不可见的、以疏水基团为内核、亲水基团为外壳的分子有序聚集体[6]。聚合物胶束由于具有尺寸小、可增溶、可链接螯合基团、制备容易等优点, 在医药等众多领域均显示出巨大的应用潜力。由于其具有不易被网状内皮系统(RES)识别和吞噬的亲水性外壳，能够借助肿瘤的渗透和滞留效应将药物定向运输至癌症组织。聚合物胶束还存在一些尚待解决的问题, 例如胶束的物理稳定性, 长期存在于体内的毒性, 胶束的合成、结构对药代动力学、生物分布的影响等[7]。

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