TT21多肽纳米脂质体制备工艺的探究文献综述

 2022-08-18 14:27:06

多肽经皮给药系统的研究进展

摘要：多肽等大分子的透皮给药具有广泛的应用前景及发展空间，本文综合查阅相关文献对多肽透皮给药系统进行综述。介绍了以微针、电致孔、离子导入、超声技术为代表的物理方法和化学促渗剂，制剂学方法和生物透皮肽等方法。各种透皮给药系统的深入研究及机制的阐明对多肽类药物应用于市场起极大推动作用，极大推进多肽类药物在治疗上的作用。

关键词：透皮给药，微针，电致孔技术，离子导入技术，透皮肽

介绍

随着生物技术的发展，越来越多的生物大分子如多肽被用于临床药物治疗。市面上常见的生物大分子一般都采用注射给药，如普通胰岛素，存在给药方式不便，患者顺应性差等缺陷。目前市面上也有口服类多肽类药物，但并未普及。广义的经皮给药系统包括皮肤局部药物递送系统(topical d11lg dilivery systems)和透皮药物递送系统(tmnsdemal d11Jg delivery systems，TDDS)。前者作用于皮肤或皮下组织，后者是药物通过皮肤吸收入血。与口服或注射给药比较，经皮给药系统的优势在于：经皮给药首先可以绕过胃肠道以及肝脏，一来避免了药物对胃肠道的刺激造成胃肠道不适，二来绕过肝脏的首过效应提高药物的生物利用度。通过经皮给药系统采取制剂学方法可以使药物达到控释及缓释效果。采用透皮给药系统可以提高患者的顺应性，且安全性高。最后，皮肤表皮降解酶较少，经皮给药不易将药物降解[1]，患者可自主给药且一旦有不良反应发生可立即停药且可以使药物浓度维持在一定治疗浓度，并且绕过肝脏的首过效应，因此多肽类药物透皮给药是一种理想且具有广泛前景的给药方式。

目前经过近四十年的广泛研究，这一成功给药方法仍然是零星的，市场上仅有几种透皮配方，所有这些都是基于低分子量亲脂性药物[2]。透皮给药最大的障碍就是使具有一定亲脂性的药物透过最外层角质层进入到真皮层发挥其作用。促进药物渗透吸收的方法按照其原理可分为两大类：以微针，电致孔技术，离子导入技术,超声促渗技术为代表的物理方法及以化学渗透促进剂，透皮肽及透皮制剂为主的化学方法。本文就目前多肽类药物的经皮给药的研究现状作简单总结。

物理方法

微针

微针是由硅、金属或其他材料通过微电子制造技术或微铸模技术制成的直径为30~80mu;ｍ，长度为几百微米到几毫米不等的细小的针。 它能有效刺穿皮肤的角质层，通过在皮肤表面形成微小通道，药物可到达皮肤指定深度，被吸收进入血液而发挥作用，是一种集透皮贴片与皮下注射双重释药特点于一体的微经皮给药系统。具有生物利用度高，无损伤性、剂量可控、稳定、无痛感的优点。主要用于大分子物质如蛋白质、核酸、疫苗等的经皮吸收 [3]。

邱玉琴等人为改善蒿甲醚难溶于水，口服生物利用度低的特点，开发了一种可溶解微针透皮贴片，大鼠体内药代动力学试验表明,蒿甲醚可溶解微针贴片透皮给药与肌内注射相比,生物利用度相近,但前者血药浓度更平稳，因此蒿甲醚可溶解微针透皮贴片是一种生物利用度高,具有缓释效果的抗疟新剂型[4]。Barrak Al-Qallaf等人给出的克服角质层的一种可行方案是采用微针阵列。通过检查已通过涂层微针给药的模型药物胰岛素的血药浓度曲线，引入数学模型并将其应用于预测理论血药浓度，计算出不同微针形状和尺寸下的胰岛素血药浓度曲线，识别最佳的几何形状。最后得出微针几何形状是恒定尖端角为90°的火箭状针时可以最大限度提高胰岛素浓度[5]。Guohua Li所研究的麦芽糖微针为大分子的透皮递送提供了一种手段，研究人IgG微针介导的人体外透皮递送，以亚甲基蓝观察在全厚鼠皮中产生的微针通道，用苏木精和曙红染色以确定渗透深度，并检查了各种参数，如针长，针数和供体浓度的影响。实验证明，随着微针阵列，微针浓度和长度的增加，IgG传递也增加[6]。这类微针技术的进一步发展与成熟可以为临床胰岛素给药提供便捷给药方式，同时能够提高胰岛素的疗效，也使体外供给抗体成为可能。

电致孔技术

电致孔技术采用适当的瞬时高电压脉冲干扰细胞膜中的脂质双分子层的结构，使皮肤形成暂时的、可逆的亲水性通道，从而增加细胞及组织膜的通透透性，以促进经皮给药的一种方法。

程昊等以苦参水为模型药物，考察了促渗剂与电致孔技术联合应用对模型药物透皮吸收的影响作用，由结果得电致孔经皮给药技术能够显著提高模型药物的渗透速度和渗透量[7]。Mohammad, Ebtsam A等人研究了电穿孔参数对透皮传递的影响，结果表明，浓度为50 IU / mL时，脉冲数增加（从15到60个连续脉冲），浓度增加（从50至70 IU / mL），施加的场强降低（从200 V至100 V / cm）导致BSL与对照相比显着降低，血糖水平有明显的降低[8]。励佳莉等设计了一个新的微针电致孔装置，进行了透皮给药，利用定量PCR、蛋白免疫印迹、免疫组化等方法观察了微针电致孔是否能在正常小鼠的皮肤上加强MITF-siRNA的褪黑色素效果，以及在肿瘤小鼠上提高MITF-siRNA治疗黑色素瘤的功效，研究结果表明,微针电致孔的作用会大大提高基因药物在小鼠皮肤的渗透性，并且对皮肤几乎没有损伤，在正常小鼠上能提高siRNA对MITF基因的抑制效果，具有美白作用[9]，该技术的发展成熟可以为美白治疗提供新途径。腾海峰等人以胰岛素为模型药物,大鼠的离体皮肤为皮肤模型,采用电致孔-离子导入联合物理促渗新技术,进行体外经皮导人生物大分子药物的研究，结果表明电致孔-离子导入并用技术能够显著地促进生物大分子体外经皮给药的渗透速率[10]。

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