FXR蛋白出核转运机制研究文献综述

 2022-12-02 20:14:31

一、课题背景

法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor,FXR）是核受体超家族的成员之一，属于配体依赖的转录因子家族[1]，可以与DNA特定结构域结合，调控下游靶基因表达，调节细胞生长、分化以及代谢等功能。FXR蛋白主要在肝、肠、肾、肾上腺等组织中表达，在脂肪组织和心脏中表达较少[2]。哺乳动物FXR基因分为FXRalpha;（NR1H4）和FXRbeta;（NR1H5），不同物种FXR基因保守性和相似性很高。FXRbeta;在鼠、兔、狗等动物中为功能性受体，而在灵长类动物中为假基因。由于使用了不同的启动子和RNA的选择性剪接，人和鼠体内共有四种FXRalpha;亚型，分别被命名为FXRalpha;（1-4），这四种亚型具有组织特异性，FXRalpha;1在肝脏丰度极高；FXRalpha;2在回肠和肾上腺有较高的表达；FXRalpha;3和FXRalpha;4在回肠、肾脏、胃、十二指肠和空肠有不同程度的表达[3]。

FXR是一种代谢核受体，参与多种代谢性疾病发生发展的过程。生理浓度的胆汁酸FXR的一种天然激动剂，因此FXR也称为胆汁酸受体。在人体内通过转录诱导成纤维细胞生长因子19（Fibroblast Growth Factor19，FGF19）和小分子异源二聚体伴侣（Small Heterodimer Chaperone，SHP）的表达来控制胆汁酸的合成[4]；在小鼠体内，当肠道FXR被激活时，产生激素成纤维细胞生长因子15（Fibroblast Growth Factor 15，FGF15），经过门静脉循环进入肝脏，与成纤维细胞生长因子受体4（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR4）结合形成复合体，调控胆汁酸的合成[5]。除了维持胆汁酸的动态平衡，FXR还控制肝脏和肠道中的脂质、葡萄糖和胆固醇代谢。此外，FXR在肾脏、脂肪组织、胰腺、心血管系统和肿瘤发生中具有多种功能[2]。目前，对于FXR激动剂和抑制剂正在深入研究[6]。

FXR的结构属于经典的核受体结构[7]，包括氨基端配体非依赖的转录活化域 （Activation Function Domain 1, AF1），DNA 结合域（DNA Bound Domain，DBD），铰链区（Hinge Region），配体结合域（Ligand Bound Domain，LBD），羧基端配体依赖的转录活化域（Activation Function Domain 2，AF2）等。当配体与FXR配体结合区结合后FXR空间结构发生变化，与视黄酸X受体以异二聚体形式结合于靶基因启动子区，调控基因的表达[8]。

2019年，贾伟教授[9]带领其团队对普洱茶降低胆固醇的机制进行研究，并进行动物实验验证，首次提出FXR在细胞核、细胞浆的差异性分布是其调节胆汁酸合成酶的关键；探究了普洱茶对于脂肪酸的代谢、能量代谢以及糖代谢的调节，也为高脂血症和脂肪肝的治疗提供了新思路。在2020年，倪晨明[10]等人在研究胰腺导管腺癌组织中FXR的表达时发现，FXR/NR1H4抗原在胰腺导管腺癌细胞中呈不同程度的细胞核、细胞质和核质表达。以细胞核表达为主，其次为核质；而在癌旁胰腺组织和正常胰腺组织中则主要表达在细胞质，且表达量较低。这为FXR在不同疾病中的均存在核质运输提供了证据。

核质运输是细胞核与细胞质之间蛋白质等生物分子进行主动运输的过程，是真核细胞的重大基本生命活动，在正常组织发育、病毒感染以及癌症发生等过程中具有重要作用[11]。细胞核膜上的核孔复合体（nuclear pore complex，NPC）是核质间物质运输的通道，大分子物质（gt;40KD）如蛋白质出入胞核需要核定位信号（nuclear localization signal，NLS） 和核输出信号（nuclear export signal，NES），一些穿梭蛋白既有NLS又有NES[12]。但是就目前的研究结果来看，没有一种固定的信号机制能够调控所有核受体的核浆转运，细胞内存在多种选择性的蛋白质转运途径，核受体的核浆穿梭也具有特殊性和选择性[13]。根据研究结果发现CRM1可以介导将近285个不同的货物蛋白质的核输出，包括一些生长调节蛋白以及大部分肿瘤抑制蛋白，更重要的是CRM1为p53、p73、FOXO、pRB、BRCA1和PP2A这些肿瘤抑制蛋白及生长调节因子的唯一核输出协助蛋白[14]。

  1. 研究意义

在细胞中，蛋白质的核质定位是其发挥生物学功能的重要前提之一。核受体的核浆穿梭在维持机体正常生理环境和细胞正常生理功能上有重要意义，与基因的转录调控息息相关。可以说，核浆穿梭是核受体的一种特性，它为核受体提供一种潜能，使它们在细胞信号转导过程中对外界信号产生应答并发挥相应的生物学功能[13]。所以说，如何分析鉴定蛋白质在细胞核及细胞质中的分布对于蛋白质功能的研究有着十分重要的意义。

细胞调节特异性蛋白质的一种方式是通过控制蛋白质在细胞中的分布，因为特异性的功能只能发生在特定的时间和特定的位置，一些蛋白质如肿瘤抑制蛋白及其他的生长调节蛋白在细胞质中被翻译成后，必须运送到细胞核中来发挥它们的功能。相反，特异性蛋白质的异常定位将引发一系列的疾病[15]。

FXR作为一种代谢性的核受体，参与多种内源性生理活性物质的代谢调控，很多代谢性疾病、恶性肿瘤的发生和发展与FXR的表达和活性有关[16]，发挥着重要的调控作用，包括高糖血症、高脂血症、动脉粥样硬化以及肠道炎症性疾病、胆汁淤积、非酒精性脂肪肝、Ⅱ型糖尿病、胰腺癌等，此外，FXR还具有控制肠道细菌生长、肝再生、保肝等功能[17]。目前，对于FXR在肿瘤细胞的增殖和生长中的作用机制也得到了进一步的研究。

林晓峰[13]等对类固醇类核受体的核浆穿梭转运和调节机制进行了综述并进一步发现了视黄素X受体（RXR）核浆穿梭转运的新功能，研究表明属于转录因子的核受体，在胞浆合成后快速地转运入核，同时还能够在核浆之间穿梭以行使其特定的生物学功能。目前发现的有关核受体出核调控的方式[13]有：激素配体的调控；分子伴侣的协助调控；结构位点的调控等，但是对于FXR核受体的出核转运机制一直未有定论。

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