兼具抗菌和血管修复特性的水凝胶用于糖尿病足溃疡的治疗文献综述

 2022-12-03 15:02:08

一、课题背景

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是一种与下肢神经系统疾病和周围血管疾病有关的深部组织病变，在糖尿病患者中发病率高，复发性强。据医学年鉴杂志报道[1]在糖尿病患者中，每年约有910 ～ 2610 万人患上糖尿病足溃疡。约有四分之一的人在其一生中会发生 DFU，而在糖尿病相关的低位远端截肢中，有 85%与DFU有关[2]。除传统的控制血糖及清创抗菌等方法外，DFU的临床治疗手段还有血管重建治疗,局部减压治疗,高压氧（HBO）治疗，负压伤口疗法（NPWT）及创面敷料治疗。其中HBO治疗和NPWT不但治疗费用高，而且对治疗设备要求严格，因此不如一些传统疗法在临床上普及[3]。目前在DFU临床治疗中常采用清创疗法与抗菌疗法联合治疗。在抗菌疗法中应用最广泛的是抗生素，但由于DFU 的经久不愈、创面处理不当和溃疡频繁再发，最终会导致耐药菌的出现。这不仅降低了抗生素的治疗效果，而且导致了抗生素的高剂量使用，进一步造成了更严重的毒副作用。因此，有必要开发新的抗菌方法来克服多重耐药菌。目前采取何种安全有效的治疗手段, 已成为全球医疗卫生事业所面临的公共难题。

如今，纳米技术的进步使多种纳米材料涌现，纳米银（AgNPs）就是其中之一。AgNPs兼具银的抗菌活性及纳米材料的表面效应、小尺寸效应等优势[4]。一方面AgNPs可通过抑制线粒体呼吸链，形成自由基破坏细菌细胞壁，另一方面银离子和蛋白质的巯基发生氧化反应形成二硫键阻止细菌DNA复制而产生抗菌以及抗炎效应，从而有利于慢性创面的愈合[5][6]。与抗生素治疗DFU相比，AgNPs具有以下优势（1）广谱抗菌效果，且不诱导细菌耐药（2）抑制促炎细胞因子（白介素等）、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）的形成，抗菌亦抗炎（3）刺激角质形成细胞的增殖和迁移，加速创面愈合（4）能够影响VEGF形成，刺激血管生成，改善病变部位血流灌注。因此将AgNPs用于DFU创面治疗具有很好的前瞻性。[7]

在DFU中，皮肤创面的愈合是一连串严密整齐交叠，并由多种细胞,体液,信号分子,细胞外机制参与调控的级联进程。一般要经历止血凝血，炎症，增生修复，重塑四个阶段[8]。每个阶段有各种活性因子参与其中，其目的是快速愈合创面部位，再生缺陷组织。其中任何一个阶段失调均可导致创面愈合障碍。然而DFU创面组织坏死,血管凝固，严重影响了病变部位血液中营养物质和生长因子的充分供应，从而导致DFU创面愈合进程长期停滞在炎症反应阶段，阻碍愈合有序进行。传统创面敷料疗效较低，因此寻找能够有效克服创面愈合壁垒，促进病变组织增生及血管重塑的干预措施十分必要。除此之外，单靠AgNPs的治疗效果也十分有限。AgNPs通常与其他抗菌成分联合使用来进一步提高其抗菌性能。

富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）是将新鲜全血通过特定离心方式得到的含高浓度血小板的血浆, 是一种血小板浓缩物[9]。富血小板血浆技术出现于20世纪90年代, 自1997年Whitman等首先将富血小板凝胶局部应用于治疗创伤的研究以来，基于生长因子疗法的富血小板血浆在创面修复中的应用日益受到关注。研究发现其能够加速骨、软骨、关节、肌腱损伤及烧伤创面的修复，因此逐渐被应用于骨科、 关节外科、口腔颌面外科，皮肤科、烧伤科、整形美容科等各个领域[10]。血小板及血小板释放的活性物质是 PRP 发挥功能的关键。血小板通过脱颗粒作用能够释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、成纤维细胞生长因子 （fibroblast growth factor, FGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）等多种生长因子，且 PRP自身富含多种生长因子，它们可发挥协同作用以促进表皮生长及创面愈合，为组织修复和重建提供重要保障[11]。陈等[12]研究发现富血小板血浆联合清创术治疗难愈性创面有很好的疗效。杜等人[13]发现采用 PRP治疗糖尿病大鼠，可有效促进创面愈合，缓解疼痛及瘙痒等症状。且采用自体富血小板血浆可以有效降低或避免外源性因素导致免疫排斥反应。

具有温敏性的智能水凝胶由于能够对温度的改变做出灵敏的响应而发生体积的溶胀、因此在生物医药领域中备受关注[14]。理想的温敏原位水凝胶不但能够以液体状态加载各种不同类型的药物，而且还具有理想的创面敷料所应具备的各种优良特性如：保湿性，透气性，抗菌抑菌性，并能很快吸收创面渗出液和支持组织增生及胶原形成。原位温敏水凝胶在创面铺展胶凝后将药物浓集并缓释，可有效延长药物在用药部位的滞留时间[15]，因此在治疗像DFU这样的复杂大面积创伤方面具有突出优势[16]。

本课题拟构建一种以泊洛沙姆，透明质酸，壳聚糖为原料聚合而成的温敏水凝胶，并与抗菌纳米材料—纳米银结合，用来递送PRP并持续释放AgNPs。在使用过程中，原位水凝胶在表皮体温 32~35 ℃能迅速胶凝，起到原位凝胶的作用，而PRP及AgNPs则分别起到促进增殖重建和抗菌的作用，从而构建起用于糖尿病治疗的兼具抗菌和血管修复特性的原位温敏水凝胶。水凝胶类伤口敷料，因其更贴近细胞外基质，透气性好，且有优良的生物相容性，不但能提供伤口湿润的修复环境，还可以对伤口起到冷却作用，减轻疼痛感，从而克服了传统敷料的不足，被视为一种很有潜力的新型材料。

  1. 要解决的问题

本课题利用纳米银的良好抗菌性能及富血小板血浆的组织修复性能，以原位水凝胶为主要载体，拟制备一种新型缓控释药系统。在液体状态自由加载不同性质药物，以液体给药后，在创面表皮温度32-25℃下发生相变--由液体转变成为化学交联的半固体状态，可有效延长药物在患处的停留时间，在释药的同时给组织愈合提供了一个相对潮湿的有利环境。此外，原位水凝胶的三维网络结构使它具有气体交换、吸收伤口渗出物的能力，并能作为屏障避免微生物的攻击[17]。这在治疗DFU方面与原临床疗法相比具有很大优势。

  1. 可行性分析

1.关于本课题前期已经搜集到丰富的国内外相关参考文献，且在水凝胶敷料方面，纳米银及富血小板血浆联合应用具有独创性,新颖性。水凝胶的制备工艺耗时相对较短，能够在有限的时间内制备完成并通过系列实验考察其性能。

2.本课题所涉及到的仪器及材料实验室均能提供，在前期无菌凝胶的制备中实验室能够提供无菌材料及环境；在后期相关的体外实验中，实验室均有相关试剂盒及试剂，且实验经费充足，为能够顺利开展实验提供了财务保障。

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