以双氯芬酸钠作为模型药物评价不同厂家HPMC的缓释性能文献综述

 2022-12-03 15:02:17

一、课题背景

双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium，双氯灭痛，简称DS），又名服他灵、阿米雷尔等，是第三代强效邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药，属于BCS II类药物，具有显著的抗风湿、消炎、止痛、解热作用，是治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎等的一线用药。1,2非甾体类抗炎药物的典型不良反应为胃肠道反应，因为非甾体类抗炎药是环氧化酶的强效抑制剂，它会减少前列腺素、前列环素等的合成，而环氧化酶和前列腺素的作用是抑制胃酸分泌、帮助形成胃黏膜屏障，从而对胃黏膜产生保护作用。1,3由于双氯芬酸钠所针对的主要病症多为需要长期服药来维持治疗的慢性疾病，所以为了减少其胃肠道不良反应、便于患者服药，并且起到延长作用时间、平稳血药浓度、提高药物疗效的作用，自1996年起，将双氯芬酸钠制成缓释制剂的研究较多。1,2

早期研究双氯芬酸钠缓释片使用过的缓释辅料有魔芋精粉、甲壳素等，后来发现以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主要辅料制备的双氯芬酸缓释片，其起效速度和生物利用度与双氯芬酸钠的普通片剂（扶他林）的差异不显著, 掩盖药味、改善外观等的方面也无明显的优势，但是其硬度、脆度、吸湿度、崩解度等质量指标明显改善，消除半衰期也大幅度延长。2,4 HPMC的分子式为C8H15O8-(C10H18O6)n-C8H15O8，相对分子质量约为86 000，属于半合成高分子材料，是一种非离子型纤维素混合醚，为羟丙基和甲氧基纤维素混合醚衍生物。5其颜色呈白色至乳白色，无嗅无味，形态为颗粒状或者纤维状易流动的粉末，可溶解在水中，进而形成了澄明至乳白色并且具有一定黏性的胶体溶液，溶胶凝胶互变现象可因一定浓度的溶液其温度变化而出现。4HPMC为口服药物制剂的常用辅料，具有如下特点：成膜性能好，所成的膜透明且坚韧；包衣时不易粘连；可溶于有机溶剂，也可溶于60℃以下任何pH的水中以及水和有机溶剂的混合溶剂中；化学性质稳定，对人的体内酶系统呈惰性；包衣片放置于高温（80℃）及一定湿度下，不会产生相互粘连、发霉、外观变化及崩解时间延长等的现象。6因为HPMC能在广泛的pH范围的冷水中溶解，且拥有对酸碱的稳定性好、在人体内不被吸收不被代谢等的优点，4,6,7目前是国内外制备缓控释制剂时用量最大的药用辅料之一，可以作为薄膜包衣材料、成膜材料、胶囊剂的囊材等，也有着粘合剂、崩解剂、助悬剂、阻滞剂、缓控试剂、致孔道剂、增稠剂、生物黏附剂、凝胶剂、沉淀抑制剂等的多种用途。4,8

由于HPMC结构中羟丙基和甲氧基这两种取代基的含量的不同，出现了各种型号的产品，在特定的浓度中，各种型号的产品都具有特定的理化性质，因此也产生了各种不同的用途。如高黏度级别的HPMC（使用浓度为10%~80%）常用于制备亲水凝胶骨架缓释片、混合材料骨架缓释片的阻滞剂和控释剂。4以HPMC作缓释辅料制成的缓释片，由于HPMC带有亲水基团，可溶于体液中。又因为HPMC的分子量很大，其水溶液粘度很高，根据线型高分子材料先溶胀后溶解的特点，表面层的HPMC吸收体液后溶胀成凝胶，当表层的水凝胶逐渐溶解时，就会释放出一部分被包裹的药物。随后体液逐步向片芯渗入，内层的HPMC进一步溶胀、溶解，从而达到了缓释药物的效果。7药物以凝胶层的扩散或凝胶层的溶蚀的机制从骨架片中释放，延缓药物释放的作用大小主要取决于药物在HPMC水化形成的凝胶层里的扩散速度和凝胶层的溶蚀速度。水溶性药物从HPMC骨架片的释放机制主要为已溶解的药物通过凝胶层的扩散，难溶性药物从HPMC骨架片的释放机制主要为凝胶层的溶蚀，4,8总体来说，药物缓释时间取决于药物的理化性质以及HPMC的性能和用量。7

  1. 要解决的问题

以HPMC作为亲水缓释骨架材料的双氯芬酸钠缓释片，其体外释放性能与HPMC的性能和用量密切相关。本实验的目的为，在控制主药（双氯芬酸钠）和除HPMC外的其它辅料的类型和含量、HPMC的含量以及压片压力等其它条件一致的情况下，仅改变HPMC的生产厂家，以研究不同厂家的HPMC对双氯芬酸钠缓释片的缓释性能的影响。药用辅料生产企业在生产HPMC的时候，主要是关注于产品的安全性指标，而对于大多数理化性质上的功能性指标，如粒径、松装密度、振实密度、比表面积、流动性、可压性、充填性等，并没有进行要求。目前所有过的研究主要集中在HPMC的相对分子质量以及其聚合物结构和取代型等的结构性指标上，对其功能性指标如黏度和粒径等的也有少部分的研究，但是对其他功能性指标关注较少。8

  1. 可行性分析

本实验通过对不同厂家的、不同性质的HPMC 对双氯芬酸钠缓释片体外释放行为的影响进行研究，得知不同厂家生产的HPMC的缓释性能差异，为制剂企业选择HPMC提供了科学依据，对药用辅料生产企业控制HPMC的质量也具有一定的指导意义。

  1. 研究方法和内容

本实验选取了K15M型的HPMC作为双氯芬酸钠缓释片的缓释骨架材料，对K15M对双氯芬酸钠缓释片的缓释作用影响进行研究。不同厂家生产的HPMC，其粒径、黏度、密度、比表面积等性质均会有所不同，8利用这些性质不同的K15M制备双氯芬酸钠缓释片，制备工艺为将主药与辅料混合后的粉末直接压片，并对药片进行含量均匀度的测定。本实验建立紫外可见分光光度法测定双氯芬酸钠缓释片的含量均匀度，方法学验证包括检测波长的选择、专属性、线性、精密度、稳定性、回收率等。随后进行体外释放速率的试验，对比药物的体外释放行为，判断不同厂家的HPMC 对双氯芬酸钠缓释片的释放行为的影响。本实验选用操作简单方便的转篮法进行双氯芬酸钠缓释片的体外溶出度测定，溶出介质为磷酸盐缓冲液（pH=6.8），同样使用紫外可见分光光度法对溶出介质中的双氯芬酸钠进行含量测定。体外释放度测定方法需要验证其释放条件的合理性与耐受性、主药在释放介质中的稳定性等。试验后画出双氯芬酸钠缓释片的溶出曲线以评价不同厂家的HPMC所制成的缓释片的释放快慢，从而对比不同厂家的HPMC对双氯芬酸钠缓释片的缓释性能的影响。9,10

  1. 工作计划

2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月21日—5月10日：完成方法学验证、双氯芬酸钠缓释片的制备及其含量测定与溶出度测定等工作。

5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。

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