磷酸特地唑胺含量测定文献综述

 2022-12-06 16:52:29

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景

磷酸特地唑胺(Tedizolid Phosphate)由 Cubist 制药公司开发，是2014年6月FDA批准的一种新的恶唑烷酮类抗菌素，适用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染[1]，商品名为 Sivextro(曾用名:TR-701，DA-7218，DA-7158)。Sivextro是第 1 个获得 FDA 批准的第2代唑烷酮类抗生素，与第1代产品利奈唑胺相比，Sivextro 对一些细菌的体外抑制活性要高 4 ～ 16 倍,其对一些细菌的体外抑制活性和安全性在一定程度上均有所提高[2]。金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI) 包括蜂窝组织炎、丹毒、伤口感染等，可危及生命，而耐药菌又不断增加，许多抗菌药物也因有不良反应而限制了其使用，因此用于治疗革兰阳性菌感染患者的新型静脉注射和口服药物有巨大的市场需求[3]。Sivextro 的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型[4]。

磷酸泰地唑胺的中文化学名称：( R) -3-{ 4-［2-( 2-甲基四唑-5-基) 吡啶-5-基］-3-氟苯基} -5-羟甲基口恶唑烷-2-酮磷酸酯二钠盐；英文化学名称：phosphoric acid 3-［3-fluoro-4-［6-( 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl ) pyridin-3-yl］ phenyl］-2- oxooxazolidin -5( R) –ylmethyl ester disodium salt；分子式: C17 H14FN6O6·2Na ；分子量: 494. 2814；CAS 登记号： 856867-39-5。

IM[5]等对磷酸泰地唑胺的合成路线进行了报道(Fig. 1): 以2，5-二溴吡啶( 1) 为原料，经亲核取代反应得到 2-氰基-5-溴吡啶( 2) ，再与叠氮化钠发生环化反应得到 2-四唑-5-溴吡啶( 3) ，其甲基化产物 4 与三正丁基锡烷类化合物 5在氯化锂和双三苯基膦二氯化钯的作用下发生偶联反应得到关键中间体 6，再经过酯化、水解反应得到目标产物。其中三正丁基锡烷类化合物 5 的制备方法为：3-氟苯胺与氯甲酸苄酯反应，保护氨基得到化合物 10，再经烷基化、分子内成酯环合得到化合物 12，最后选择性碘代产物与六正丁基二锡反应得到化合物 5。

Fig. 1 Synthetic route of tedizolid phosphate

磷酸泰地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的泰地唑胺(tedizolid) 。后者能够和细菌的核糖体50S亚基结合，从而抑制蛋白质的合成，起到治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的作用［6-7］。TR-701 的作用机制有别于非唑烷酮类抗菌药物，与其他类别抗菌药物之间无交叉耐药性，具有广谱抗革兰氏阳性菌的活性，包括葡萄球菌、肠球菌、球菌和对另一种唑烷酮类抗菌药物———利奈唑胺( linezolid) 的耐药菌株也有很好的抑菌作用。尽管自2000年辉瑞的同类抗菌素利奈唑胺获得美国FDA批准以后，至少有10个同类化合物进入临床，但Sivextro是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。和一代产品利奈唑胺相比， Sivextro对一些细菌的体外抑制活性要高4-16倍，活性的提高要归功于C环和D环(Fig.2)结构上的变化。增加了与23S rRNA的作用靶点[8]，并且安全性在一定程度上也有所提高。磷酸特地唑胺的构效关系如图3(Fig.2)所示[9]。

Figure 2 Structure-activity relationships for tedizolid phosphate

化合物的含量测定包括容量分析和仪器分析两大类，目前一般采用仪器分析法，包括色谱法(如HPLC法和GC法)、光谱法(如紫外光谱法和原子荧光光谱法)以及各种联用技术。据文献调研，目前尚未见到有关于磷酸特地唑胺容量分析的任何中英文的报道；在药物的药物代谢动力学研究中，多采用高效液相(HPLC)结合串联质谱(MS/MS)的方法对血液和尿液中的药物含量进行测定，进而获得药物的生物利用度、半衰期等相关信息[10-12]。据文献调研，对于磷酸特地唑胺采用QNMR用于含量测定的研究，未见任何中文和英文的报道。

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）现象由Pauli于1926年发现，到目前为止，科学家及研究人员对于核磁共振技术的探索使其经历了飞速的发展。作为一门现代分析方法，核磁共振技术主要包括核磁共振光谱（NMR）、核磁共振成像（MRI）以及核磁共振探测（MRS）三方面的应用。核磁共振光谱（NMR）在化合物的结构确证及定量分析中具有无可替代的地位，如今已广泛用于小分子及大分子（如蛋白）结构和浓度的测定。定量核磁共振(quantitative nuclear magnetic resonance, QNMR)技术作为一种日益成熟的仪器分析方法有传统方法不可比拟的优势。

目前，QNMR包括1H、13C、19F、31P、14N、15N-NMR以及一些二维技术，已应用于医药、化学、生物、食品、化工、农业以及军事等领域。其中，由于1H-NMR的灵敏度高、弛豫时间相对较短以及100%的天然丰度而应用最为广泛，其定量准确度可以达到或接近HPLC水平[13]。

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